【摘要】： 目的:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post traumatic stress disorder PTSD)是暴露于心理創(chuàng)傷性事件后產(chǎn)生的以閃回、回避和過度警覺為主要特征的綜合征。據(jù)美國精神病協(xié)會統(tǒng)計,美國PTSD的人群總體患病率為1～14%,平均為8%,個體終生患病危險性達3～58%,女性約是男性的2倍。PTSD不僅患病率高,其共患物質(zhì)使用障礙的發(fā)生率同樣很高,而物質(zhì)使用障礙中又以酒精濫用/成癮最為常見,。一般認為,酒精濫用/成癮與PTSD共病者約為64%～84%,導(dǎo)致創(chuàng)傷的記憶和“癮”的記憶“烙”在中樞神經(jīng)系統(tǒng)難以消退,甚至延續(xù)終生。臨床研究證實應(yīng)激能夠調(diào)節(jié)飲酒量,并促使戒斷期復(fù)飲,動物實驗結(jié)果表明應(yīng)激能夠敏化酒精的獎賞效應(yīng)。但目前有關(guān)PTSD與酒精濫用/成癮共病的臨床研究較少,并且未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)的基礎(chǔ)動物學(xué)研究。對于PTSD與酒精濫用/成癮共病的機制國內(nèi)外均未形成統(tǒng)一的認識,目前存在一種較公認的假說---“自我治療假說”,即個體PTSD患者認為精神活性物質(zhì)可以減輕創(chuàng)傷相關(guān)記憶和闖入、警覺、麻木/回避癥狀,尤其可以緩解焦慮。而二者共病的神經(jīng)內(nèi)分泌機制目前的研究主要集中在糖皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素及阿片肽,其中,多巴胺(DA)在激素調(diào)節(jié)過程中起到重要的作用。條件性恐懼記憶形成的不同階段都受到DA的調(diào)控,DA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)又參與中樞“獎賞-強化”環(huán)路,因此DA受體是研究PTSD與酒精濫用/成癮共病的生物學(xué)機制的一個新的靶點。多巴胺D1受體拮抗劑SCH 23390既能夠阻斷條件性恐懼記憶的獲得,又能減弱大鼠酒精條件性位置偏愛,因此推測PTSD和酒精濫用/成癮均與多巴胺D1受體相關(guān),目前尚缺乏二者共病的機制與多巴胺D1受體聯(lián)系的研究。條件性位置偏愛(CPP)是廣泛應(yīng)用于酒精及其他精神活性藥物獎賞效應(yīng)的實驗方法。Single prolonged stress(SPS)大鼠是目前較通用的PTSD大鼠模型。本實驗采用SPS方法制造大鼠PTSD模型,從行為學(xué)角度驗證SPS大鼠是否具有PTSD核心癥狀,評估其作為PTSD模型的可行性;進而利用SPS大鼠模型進行CPP訓(xùn)練,目的是從基礎(chǔ)學(xué)角度研究PTSD樣大鼠是否更容易獲得酒精條件性位置偏愛,及與多巴胺D1受體的關(guān)系,以此探討二者共病可能的生物學(xué)機制。 方法:雄性SD大鼠,150-180g,經(jīng)過行為學(xué)和CPP基礎(chǔ)值測試后,選出活動較多,并在A、B兩室停留時間相差不超過100s的32只,隨機分成SPS組,正常組,每組16只。 實驗一給予SPS組大鼠一系列的應(yīng)激刺激,采用SPS方法,即禁錮2h,強迫游泳20min,待休息15min后給予安氟醚麻醉至喪失意識,觀察其清醒后返回鼠籠,正常食水,正常組不給予任何處理。應(yīng)激后24小時,分別對SPS組和正常組給予足底電擊(0.8mA,適宜電流),分別在電擊后第24小時和第7天對兩組大鼠進行行為學(xué)測試,包括僵立反應(yīng)(freezing behavior)和高架十字迷宮(EPM)測試,觀察SPS組大鼠與正常組大鼠行為學(xué)的差異,說明SPS大鼠模型可以模擬PTSD的核心癥狀。 實驗二行為學(xué)測試后,將SPS組隨機平均分成SPS+Chem組、SPS+CPP組,正常組分成正常+Chem組、正常+CPP組,對SPS+Chem組、正常+Chem組大鼠進行灌注取腦,用免疫組織化學(xué)方法檢測兩組大鼠腦內(nèi)杏仁核、海馬區(qū)域的多巴胺D1受體陽性細胞數(shù)有無差異。 對SPS+CPP組與正常+CPP組大鼠進行CPP訓(xùn)練,基礎(chǔ)值測定后,在訓(xùn)練日的上午給予劑量為2g/kg的酒精腹腔注射,放入伴藥盒,下午給予同樣劑量的生理鹽水注射,放入非伴藥盒,如此往復(fù)進行條件性位置偏愛訓(xùn)練;訓(xùn)練持續(xù)4天,并在末次給藥24小時后再次測CPP值,觀察兩組伴藥側(cè)與非伴藥停留的時間差值是否具有顯著性差異。 結(jié)果:實驗一,僵立反應(yīng)測定中,應(yīng)激24小時正常組和SPS組的僵立時間差異不明顯,但是應(yīng)激第7天,SPS組的僵立時間較正常組明顯增加(P0.01)。說明大鼠恐懼記憶的形成具有延遲性的特點,同時模擬了臨床創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者恐懼記憶增強,閃回的癥狀。高架十字迷宮測試中,應(yīng)激第24小時,SPS組大鼠開放臂進入次數(shù)百分比明顯低于正常組大鼠(P=0.039),但開放臂進入時間百分比兩組間無明顯差異。應(yīng)激第七天SPS組大鼠進入開放臂次數(shù)與時間百分比均顯著低于正常組(P=0.04;P=0.024、)。說明應(yīng)激第七天,SPS組大鼠焦慮程度明顯重于正常組,探索行為減少。故選擇應(yīng)激后第七天大鼠作為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的模型。兩組大鼠腦內(nèi)杏仁核與海馬區(qū)域的多巴胺D1受體陽性細胞數(shù)未見明顯差異。 實驗二SPS+CPP、正常+CPP經(jīng)過4天的CPP訓(xùn)練后,在應(yīng)激第11天測試兩組大鼠的CPP值,結(jié)果表明SPS+CPP組大鼠伴藥盒與非伴藥盒停留時間差明顯高于正常+CPP組(P=0.04),說明SPS+CPP組大鼠較正常大鼠更易形成酒精條件性位置偏愛,即SPS大鼠較正常大鼠更易獲得酒精條件性位置偏愛。 結(jié)論:SPS應(yīng)激方式不能立即(應(yīng)激24小時)引起大鼠的條件性恐懼記憶增強,它可引起大鼠時間延遲性(應(yīng)激第7天)條件性恐懼記憶增強,以及明顯增強的焦慮情緒。SPS大鼠與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者表現(xiàn)出了相似的對創(chuàng)傷性刺激的記憶增強以及焦慮恐懼的情緒,因此SPS大鼠可擬作為基礎(chǔ)學(xué)研究創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的動物模型。SPS大鼠腦內(nèi)杏仁核、海馬區(qū)域多巴胺D1受體數(shù)量與正常大鼠腦內(nèi)同部位多巴胺D1受體的數(shù)量無明顯差異。SPS大鼠較正常大鼠更容易形成酒精條件性位置偏愛。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R749.5

【參考文獻】

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1 李晏,李凌江;創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙與物質(zhì)使用障礙共病研究進展[J];國際精神病學(xué)雜志;2005年03期

2 李曉明;韓芳;石玉秀;;創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙大鼠海馬神經(jīng)元凋亡的形態(tài)學(xué)變化及相關(guān)基因表達[J];解剖學(xué)報;2008年05期

3 楊甫德;;創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的特點及處理[J];中國社區(qū)醫(yī)師;2007年15期

4 安獻麗;鄭希耕;;創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的動物模型及其神經(jīng)生物學(xué)機制[J];心理科學(xué)進展;2008年03期

5 王慶松,王正國,朱佩芳;創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙樣行為異常大鼠海馬糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素受體表達研究[J];中華創(chuàng)傷雜志;2003年03期

本文編號：2715248