【摘要】： 目的:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post traumatic stress disorder PTSD)是暴露于心理創(chuàng)傷性事件后產(chǎn)生的以閃回、回避和過(guò)度警覺(jué)為主要特征的綜合征。據(jù)美國(guó)精神病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì),美國(guó)PTSD的人群總體患病率為1～14%,平均為8%,個(gè)體終生患病危險(xiǎn)性達(dá)3～58%,女性約是男性的2倍。PTSD不僅患病率高,其共患物質(zhì)使用障礙的發(fā)生率同樣很高,而物質(zhì)使用障礙中又以酒精濫用/成癮最為常見,。一般認(rèn)為,酒精濫用/成癮與PTSD共病者約為64%～84%,導(dǎo)致創(chuàng)傷的記憶和“癮”的記憶“烙”在中樞神經(jīng)系統(tǒng)難以消退,甚至延續(xù)終生。臨床研究證實(shí)應(yīng)激能夠調(diào)節(jié)飲酒量,并促使戒斷期復(fù)飲,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明應(yīng)激能夠敏化酒精的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。但目前有關(guān)PTSD與酒精濫用/成癮共病的臨床研究較少,并且未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)的基礎(chǔ)動(dòng)物學(xué)研究。對(duì)于PTSD與酒精濫用/成癮共病的機(jī)制國(guó)內(nèi)外均未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí),目前存在一種較公認(rèn)的假說(shuō)---“自我治療假說(shuō)”,即個(gè)體PTSD患者認(rèn)為精神活性物質(zhì)可以減輕創(chuàng)傷相關(guān)記憶和闖入、警覺(jué)、麻木/回避癥狀,尤其可以緩解焦慮。而二者共病的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制目前的研究主要集中在糖皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素及阿片肽,其中,多巴胺(DA)在激素調(diào)節(jié)過(guò)程中起到重要的作用。條件性恐懼記憶形成的不同階段都受到DA的調(diào)控,DA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)又參與中樞“獎(jiǎng)賞-強(qiáng)化”環(huán)路,因此DA受體是研究PTSD與酒精濫用/成癮共病的生物學(xué)機(jī)制的一個(gè)新的靶點(diǎn)。多巴胺D1受體拮抗劑SCH 23390既能夠阻斷條件性恐懼記憶的獲得,又能減弱大鼠酒精條件性位置偏愛(ài),因此推測(cè)PTSD和酒精濫用/成癮均與多巴胺D1受體相關(guān),目前尚缺乏二者共病的機(jī)制與多巴胺D1受體聯(lián)系的研究。條件性位置偏愛(ài)(CPP)是廣泛應(yīng)用于酒精及其他精神活性藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方法。Single prolonged stress(SPS)大鼠是目前較通用的PTSD大鼠模型。本實(shí)驗(yàn)采用SPS方法制造大鼠PTSD模型,從行為學(xué)角度驗(yàn)證SPS大鼠是否具有PTSD核心癥狀,評(píng)估其作為PTSD模型的可行性;進(jìn)而利用SPS大鼠模型進(jìn)行CPP訓(xùn)練,目的是從基礎(chǔ)學(xué)角度研究PTSD樣大鼠是否更容易獲得酒精條件性位置偏愛(ài),及與多巴胺D1受體的關(guān)系,以此探討二者共病可能的生物學(xué)機(jī)制。 方法:雄性SD大鼠,150-180g,經(jīng)過(guò)行為學(xué)和CPP基礎(chǔ)值測(cè)試后,選出活動(dòng)較多,并在A、B兩室停留時(shí)間相差不超過(guò)100s的32只,隨機(jī)分成SPS組,正常組,每組16只。 實(shí)驗(yàn)一給予SPS組大鼠一系列的應(yīng)激刺激,采用SPS方法,即禁錮2h,強(qiáng)迫游泳20min,待休息15min后給予安氟醚麻醉至喪失意識(shí),觀察其清醒后返回鼠籠,正常食水,正常組不給予任何處理。應(yīng)激后24小時(shí),分別對(duì)SPS組和正常組給予足底電擊(0.8mA,適宜電流),分別在電擊后第24小時(shí)和第7天對(duì)兩組大鼠進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試,包括僵立反應(yīng)(freezing behavior)和高架十字迷宮(EPM)測(cè)試,觀察SPS組大鼠與正常組大鼠行為學(xué)的差異,說(shuō)明SPS大鼠模型可以模擬PTSD的核心癥狀。 實(shí)驗(yàn)二行為學(xué)測(cè)試后,將SPS組隨機(jī)平均分成SPS+Chem組、SPS+CPP組,正常組分成正常+Chem組、正常+CPP組,對(duì)SPS+Chem組、正常+Chem組大鼠進(jìn)行灌注取腦,用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)兩組大鼠腦內(nèi)杏仁核、海馬區(qū)域的多巴胺D1受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)有無(wú)差異。 對(duì)SPS+CPP組與正常+CPP組大鼠進(jìn)行CPP訓(xùn)練,基礎(chǔ)值測(cè)定后,在訓(xùn)練日的上午給予劑量為2g/kg的酒精腹腔注射,放入伴藥盒,下午給予同樣劑量的生理鹽水注射,放入非伴藥盒,如此往復(fù)進(jìn)行條件性位置偏愛(ài)訓(xùn)練;訓(xùn)練持續(xù)4天,并在末次給藥24小時(shí)后再次測(cè)CPP值,觀察兩組伴藥側(cè)與非伴藥停留的時(shí)間差值是否具有顯著性差異。 結(jié)果:實(shí)驗(yàn)一,僵立反應(yīng)測(cè)定中,應(yīng)激24小時(shí)正常組和SPS組的僵立時(shí)間差異不明顯,但是應(yīng)激第7天,SPS組的僵立時(shí)間較正常組明顯增加(P0.01)。說(shuō)明大鼠恐懼記憶的形成具有延遲性的特點(diǎn),同時(shí)模擬了臨床創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者恐懼記憶增強(qiáng),閃回的癥狀。高架十字迷宮測(cè)試中,應(yīng)激第24小時(shí),SPS組大鼠開放臂進(jìn)入次數(shù)百分比明顯低于正常組大鼠(P=0.039),但開放臂進(jìn)入時(shí)間百分比兩組間無(wú)明顯差異。應(yīng)激第七天SPS組大鼠進(jìn)入開放臂次數(shù)與時(shí)間百分比均顯著低于正常組(P=0.04;P=0.024、)。說(shuō)明應(yīng)激第七天,SPS組大鼠焦慮程度明顯重于正常組,探索行為減少。故選擇應(yīng)激后第七天大鼠作為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的模型。兩組大鼠腦內(nèi)杏仁核與海馬區(qū)域的多巴胺D1受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)未見明顯差異。 實(shí)驗(yàn)二SPS+CPP、正常+CPP經(jīng)過(guò)4天的CPP訓(xùn)練后,在應(yīng)激第11天測(cè)試兩組大鼠的CPP值,結(jié)果表明SPS+CPP組大鼠伴藥盒與非伴藥盒停留時(shí)間差明顯高于正常+CPP組(P=0.04),說(shuō)明SPS+CPP組大鼠較正常大鼠更易形成酒精條件性位置偏愛(ài),即SPS大鼠較正常大鼠更易獲得酒精條件性位置偏愛(ài)。 結(jié)論:SPS應(yīng)激方式不能立即(應(yīng)激24小時(shí))引起大鼠的條件性恐懼記憶增強(qiáng),它可引起大鼠時(shí)間延遲性(應(yīng)激第7天)條件性恐懼記憶增強(qiáng),以及明顯增強(qiáng)的焦慮情緒。SPS大鼠與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者表現(xiàn)出了相似的對(duì)創(chuàng)傷性刺激的記憶增強(qiáng)以及焦慮恐懼的情緒,因此SPS大鼠可擬作為基礎(chǔ)學(xué)研究創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的動(dòng)物模型。SPS大鼠腦內(nèi)杏仁核、海馬區(qū)域多巴胺D1受體數(shù)量與正常大鼠腦內(nèi)同部位多巴胺D1受體的數(shù)量無(wú)明顯差異。SPS大鼠較正常大鼠更容易形成酒精條件性位置偏愛(ài)。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R749.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2715248