【摘要】：本研究擬建立慢性不可預(yù)見性溫和刺激(CUMS)、脊髓橫斷損傷(SCI)后抑郁兩種不同繼發(fā)類型的抑郁癥大鼠模型,通過PET技術(shù)研究抑郁癥大鼠的腦功能特點,確定各模型動物發(fā)病的特異性腦區(qū),用于指導(dǎo)下一步的研究。建立的動物模型還可用于進一步的病理、藥理和其它相關(guān)研究。本文將就這一研究的部分進展和結(jié)果予以報道和討論。 脊髓損傷(spinal cord injury SCI)后抑郁癥模型至今未見報道。究其原因,可能是與該模型對手術(shù)操作的要求較高、動物術(shù)后死亡率高、護理困難(我們的實驗也證明了這一點)、癥狀評困難等因素有關(guān)。然而,在抑郁癥發(fā)病機理的研究中,脊髓損傷這一重要的致病因素不容忽視。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn):脊髓損傷的患者中有95%-97%的人在一年之內(nèi)罹患抑郁癥,其中20%患者達到嚴重抑郁水平,自殺率是正常對照組的5倍。幾乎所有脊髓損傷患者在傷后均有嚴重的心理障礙,出現(xiàn)壓抑或憂郁,焦慮,煩躁,自卑甚至發(fā)生精神分裂癥等臨床表現(xiàn)。脊髓損傷所必然帶來的抑郁情緒嚴重影響了患者的康復(fù)和生活質(zhì)量,甚至導(dǎo)致自殺。是臨床亟需解決的難題之一。抑郁癥與脊髓損傷的高度相關(guān)性提醒我們,制作脊髓損傷后抑郁癥動物模型不僅是必要的,而且是可行的。經(jīng)過反復(fù)實踐,我們采用高位(在第九第十胸椎之間)全橫斷脊髓加術(shù)后孤養(yǎng)的方式成功制作了脊髓損傷后抑郁癥大鼠模型。該模型在經(jīng)典行為學(xué)測試如蔗糖水偏好實驗、自發(fā)活動實驗(又叫敞箱實驗)、強迫游泳實驗中均表現(xiàn)出穩(wěn)定的抑郁癥狀。具有良好的表面效度。對于其結(jié)構(gòu)效度和預(yù)測效度的驗證將在我接下來的工作中展開。造模結(jié)束時,我們篩選出了術(shù)后抑郁大鼠,標記為c,以及對照組正常大鼠,標記為d,進行PET掃描研究,得到了SCI后抑郁癥大鼠腦FDG (氟18脫氧葡萄糖)代謝差異圖。確定大腦皮層前額葉皮質(zhì)、扣帶回、嗅球、梨形皮質(zhì)、中腦下丘、胼胝體壓部后區(qū)等為特異性改變腦區(qū)。 慢性不可預(yù)見性溫和刺激模型( chronic unpredictable mild stress, CUMS)是目前國際上廣泛應(yīng)用和認可的抑郁癥模型之一,其表面效度、結(jié)構(gòu)效度、預(yù)測效度已經(jīng)得到確切驗證。具有操作簡單,效果確切,成功率高等優(yōu)點。本實驗室成功復(fù)制了這一經(jīng)典抑郁癥模型,對其表面效度的檢驗取得了令人滿意的結(jié)果。獲得了三組大鼠:1,刺激后抑郁大鼠,標記為CUMS;2,刺激后不抑郁大鼠,標記為ND;3,未刺激、無抑郁癥狀的對照組大鼠,標記為CON。在行為學(xué)測試中,ND組大鼠表現(xiàn)出與CUMS組大鼠的明顯不同,而與CON大鼠區(qū)別較小。這個現(xiàn)象提示我們,同樣經(jīng)過刺激后,抑郁大鼠和不抑郁大鼠之間的差別可能來源于其自身生物學(xué)素質(zhì)的不同。 CUMS大鼠模型的腦部PET研究顯示,腦的廣泛部位發(fā)生了FDG代謝的變化。如果在前囟后4毫米處做一冠狀切,人為地將鼠腦分為前后兩個部分,那么,抑郁大鼠代謝升高的腦區(qū)多分散分布在前半部分,分別為前額葉皮質(zhì)、軀體感覺皮質(zhì)、第二皮質(zhì)運動區(qū)、丘腦和下丘腦內(nèi)的一些神經(jīng)核團、邊緣系統(tǒng)的海馬、腦島、扣帶回以及紋狀體。而同樣經(jīng)過刺激卻沒有出現(xiàn)抑郁的大鼠則表現(xiàn)為這些部位的功能降低。代謝增高的腦區(qū)不僅限于大腦皮層或深部核團等神經(jīng)元胞體聚集的部位,還包括內(nèi)囊和胼胝體等神經(jīng)纖維集中的部位。這一結(jié)果與對人類抑郁癥患者進行的fMRI研究結(jié)果大體相符而更加豐富。代謝降低的腦區(qū)主要分布在此冠狀切面的后半部分,他們包括部分枕葉、顳葉皮質(zhì)、部分海馬、中腦下丘以及小腦前葉等部位。與前面代謝升高腦區(qū)散在分布不同的是,代謝降低的腦區(qū)彼此連結(jié)成片,明顯包含了這些腦區(qū)內(nèi)大量的神經(jīng)纖維。刺激后抑郁大鼠表現(xiàn)為這些腦區(qū)代謝降低,而不抑郁大鼠(包括刺激后的和沒有經(jīng)過刺激的對照組大鼠)的這些腦區(qū)功能正常(既不升高,也不降低)。提示我們,大腦后側(cè)區(qū)域功能的正常對于大鼠情感的穩(wěn)定非常重要。抑郁大鼠表現(xiàn)為整個大腦糖代謝總體上呈前高后低現(xiàn)象。以上發(fā)生了代謝改變的腦區(qū)空間分布的特點除了前后不同之外,左右大致對稱。只有少數(shù)部位,如尾殼核、腹側(cè)蒼白球、第二軀體感覺皮質(zhì)、屏狀核等部位右半球比左半球更高。在SCI后抑郁大鼠身上發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象,抑郁大鼠表現(xiàn)為前半部分腦區(qū)代謝升高,后半部分腦區(qū)代謝降低。所不同的是,SCI后抑郁大鼠發(fā)生了代謝改變的腦區(qū)遠沒有CUMS抑郁大鼠那么廣泛。這一結(jié)果提示我們,不同繼發(fā)類型的抑郁癥大鼠腦功能改變既有共同點,又有各自的特點。因此,不同的刺激在腦中引起的反應(yīng)部位有所區(qū)別。而抑郁癥的發(fā)生不僅是大腦單個部位的結(jié)構(gòu)或者功能的異常,而與多個腦區(qū)的異常相互作用有關(guān)。 在PET結(jié)果的指導(dǎo)下,我們選取CUMS模型大鼠最有代表性的抑郁癥相關(guān)腦區(qū)進行活體微透析,采集正常、刺激后抑郁、以及刺激后不抑郁共三組大鼠的腦組織液進行質(zhì)譜分析,力圖找到三組大鼠的差異蛋白。這些腦區(qū)是:A(-3,4,-3)海馬CA3區(qū);B(3,6,2)右側(cè)紋狀體;C(4,5,-9)右側(cè)嗅內(nèi)側(cè)皮質(zhì);D(2,5,-11)小腦小葉。同時對上述兩個大鼠模型分別進行了標準化程序的取材。得到各組大鼠的血清、各腦區(qū)腦組織(包括大腦皮層、海馬、紋狀體、梨狀皮質(zhì)和杏仁核、腦干、隔區(qū)、丘腦、下丘腦、小腦、嗅球等)。為下一步分別對這些標本進行系統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)和肽組學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。
【圖文】：

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院碩士學(xué)位論文圖 1-7,1-8,1-9 分別演示了三組大鼠行為學(xué)測試指標之間的對比：表1-7 CUMS 和CON各項測試結(jié)果的比較組別 CUMS CON體重(g) 303±25 407±25▲糖水偏嗜度(%) 33±9 80±12▲液體消耗比(%) 10±4 14±4★注：▲P＜0.01 表示兩組大鼠的體重、糖水偏嗜度、自發(fā)活動距離、強迫游泳不數(shù)等指標差別十分顯著；★P＞0.05 表示兩組大鼠飲用液體的量沒有差別。統(tǒng)計方配對 t 檢驗。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R749.4

【參考文獻】

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本文編號：2673577