【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)屬嚴(yán)重威脅老年人生命健康的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著發(fā)病機(jī)理和致病基因的深入認(rèn)識(shí),從早期的以改善認(rèn)知能力為主的“治標(biāo)”藥物轉(zhuǎn)為阻止或逆轉(zhuǎn)AD病程發(fā)展為目的的疾病修正類藥物研究。同時(shí),由于AD的多因子發(fā)病機(jī)制和復(fù)雜的病理生化改變,AD治療方案開(kāi)始向多途徑、全方位發(fā)展;利用單一配體藥物,同時(shí)作用AD的兩個(gè)或更多個(gè)靶點(diǎn)的多靶向配體研究成為目前的熱點(diǎn)。我們課題組自主開(kāi)發(fā)的左旋美普他酚衍生物XQ509,具有抑制AChE(IC_(50)=3.9 nM)、抑制β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集(IC_(50)=16.6μM)和抗炎(優(yōu)于對(duì)照藥布洛芬)的多重治療AD作用;細(xì)胞和急性毒性極小(LD_(50)=313mg/kg),是一個(gè)很好的侯選藥物,也是本論文的研究基礎(chǔ)和立題依據(jù)。 論文從左旋美普他酚衍生物與TcAChE之間作用模式的研究出發(fā),利用來(lái)源于相應(yīng)的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)中的已知配體評(píng)價(jià)了FlexX、GOLD和MVD對(duì)接方法對(duì)AChE體系的可靠性,以及不同因素對(duì)結(jié)果的影響,最終建立起一種可靠的、適用于AChE抑制劑結(jié)合模式研究的MVD分子對(duì)接算法。利用此方法,對(duì)本課題組己合成的11個(gè)美普他酚雙配體進(jìn)行分子對(duì)接驗(yàn)證,三個(gè)打分函數(shù)值與實(shí)測(cè)活性均表現(xiàn)良好的相關(guān)性(最優(yōu)r=0.948),證明了該方法的可靠性。我們還探討了左旋美普他酚與TcAChE可能的結(jié)合模式,它能較好的解釋美普他酚左旋體和右旋體藥理活性的差異,并被我們最近得到的XQ509與TcAChE復(fù)合物的單晶X衍射結(jié)果確證。本研究結(jié)果為美普他酚雙配基系列的設(shè)計(jì)提供了依據(jù)和參考。 根據(jù)基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)原理,良好的ADME/T性質(zhì)與較強(qiáng)的生物學(xué)活性是上市藥物必須同時(shí)具備的特征。XQ509具有有效的多重作用和極低的毒性,但它的脂溶性太大,溶解度差,不利于體內(nèi)的吸收,為降低脂溶性,我們?cè)赬Q509的結(jié)構(gòu)中引入親水性片段,以改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。設(shè)計(jì)了結(jié)構(gòu)多樣的117個(gè)新化合物(連接鏈長(zhǎng)為間隔8-11個(gè)原子距離),利用分子對(duì)接方法預(yù)測(cè)其活性;再通過(guò)ADME/T預(yù)測(cè)算法,淘汰類藥性差的化合物。最終選定相對(duì)活性好,成藥潛力大的5個(gè)化合物進(jìn)行優(yōu)先合成和藥理研究。藥理初篩顯示,化合物ZQ103和ZQ105顯示很好的AChE抑制活性。ZQ103的AChE抑制活性與XQ509相當(dāng);而它的類藥性明顯優(yōu)于XQ509,更具有開(kāi)發(fā)潛力。 另外,在分子對(duì)接研究中,我們發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物XQ509的對(duì)映體(藥理編號(hào)ZQ100)有明顯的預(yù)測(cè)活性,這引起了我們的關(guān)注,對(duì)其進(jìn)行了合成和藥理初篩,結(jié)果表明ZQ100也有較好的AChE抑制活性,IC_(50)為193 nM,甚至比上市藥物利斯的明高28倍。我們利用新解析的XQ509與TcAChE復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)作進(jìn)一步的分子對(duì)接研究,探討了化合物ZQ100與AChE催化位點(diǎn)和PAS的作用模式。 研究表明金屬離子具有促進(jìn)纖維產(chǎn)生和沉積的作用,同時(shí)金屬離子異常與加劇氧化損害有直接聯(lián)系。調(diào)節(jié)腦內(nèi)的金屬平衡已成為AD的一有效治療策略。我們?cè)赬Q509的中間連接鏈部分引入金屬離子螯合劑的藥效基團(tuán),使其在保持原有的多重作用外,還能具有協(xié)同的金屬離子螯合作用。設(shè)計(jì)了系列新化合物并進(jìn)行虛擬篩選,選擇了其中的2個(gè)化合物進(jìn)行優(yōu)先合成。初步藥理結(jié)果顯示化合物ZQ106和ZQ107具有金屬離子螯合作用的同時(shí)保留了AChE抑制活性,它同時(shí)滿足了類藥性要求,值得繼續(xù)進(jìn)行抗AB聚集和抗炎活性研究,希望能作為治療AD的多靶向配體開(kāi)發(fā)。 在神經(jīng)退行性疾病中的活性氧分子(ROS)的危害性類似于感染性疾病中的微生物,細(xì)胞內(nèi)氧異常發(fā)生在AD病程的早期,可能是AD病程發(fā)展的最主要誘因之一。幾項(xiàng)臨床研究己證實(shí)了抗氧劑治療AD等神經(jīng)退行性疾病的有效性。我們運(yùn)用多靶點(diǎn)治療策略,采用藥效團(tuán)的拼合原理,將左旋美普他酚分別與具有抗氧作用的硫辛酸和褪黑素分子拼合,希望獲得具有AChE抑制、抗Aβ聚集、抗炎和抗氧化多重作用的候選藥物分子,達(dá)到有效治療AD的目的。共設(shè)計(jì)了47個(gè)新化合物并進(jìn)行虛擬篩選,選擇了其中的4個(gè)化合物進(jìn)行優(yōu)先合成。其中化合物ZQ211和ZQ309對(duì)AChE的IC_(50)分別為1.821μM和1.261μM,優(yōu)于上市藥物利斯的明(IC_(50)=5.5μM),它們的抗氧活性測(cè)試正在進(jìn)行中。 全文共涉及40個(gè)化合物的合成和結(jié)構(gòu)確證,未見(jiàn)報(bào)道的新化合物26個(gè),進(jìn)行藥理篩選的化合物12個(gè)。 為減少合成化合物的數(shù)量,提高命中率,運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和經(jīng)典的藥物化學(xué)相結(jié)合的方法,對(duì)侯選藥XQ509進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化,是本論文的特色。最終成功篩選出活性高且類藥性好的化合物ZQ103;發(fā)現(xiàn)了具有金屬離子螯合作用且保留AChE抑制活性的化合物ZQ106和ZQ107,其預(yù)期的抗Aβ聚集和抗炎活性還有待研究。這三個(gè)化合物值得進(jìn)一步研究,是本論文的創(chuàng)新成果。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2666666