【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)屬嚴重威脅老年人生命健康的神經系統(tǒng)退行性疾病。隨著發(fā)病機理和致病基因的深入認識,從早期的以改善認知能力為主的“治標”藥物轉為阻止或逆轉AD病程發(fā)展為目的的疾病修正類藥物研究。同時,由于AD的多因子發(fā)病機制和復雜的病理生化改變,AD治療方案開始向多途徑、全方位發(fā)展;利用單一配體藥物,同時作用AD的兩個或更多個靶點的多靶向配體研究成為目前的熱點。我們課題組自主開發(fā)的左旋美普他酚衍生物XQ509,具有抑制AChE(IC_(50)=3.9 nM)、抑制β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集(IC_(50)=16.6μM)和抗炎(優(yōu)于對照藥布洛芬)的多重治療AD作用;細胞和急性毒性極小(LD_(50)=313mg/kg),是一個很好的侯選藥物,也是本論文的研究基礎和立題依據(jù)。 論文從左旋美普他酚衍生物與TcAChE之間作用模式的研究出發(fā),利用來源于相應的復合物晶體結構中的已知配體評價了FlexX、GOLD和MVD對接方法對AChE體系的可靠性,以及不同因素對結果的影響,最終建立起一種可靠的、適用于AChE抑制劑結合模式研究的MVD分子對接算法。利用此方法,對本課題組己合成的11個美普他酚雙配體進行分子對接驗證,三個打分函數(shù)值與實測活性均表現(xiàn)良好的相關性(最優(yōu)r=0.948),證明了該方法的可靠性。我們還探討了左旋美普他酚與TcAChE可能的結合模式,它能較好的解釋美普他酚左旋體和右旋體藥理活性的差異,并被我們最近得到的XQ509與TcAChE復合物的單晶X衍射結果確證。本研究結果為美普他酚雙配基系列的設計提供了依據(jù)和參考。 根據(jù)基于性質的藥物設計原理,良好的ADME/T性質與較強的生物學活性是上市藥物必須同時具備的特征。XQ509具有有效的多重作用和極低的毒性,但它的脂溶性太大,溶解度差,不利于體內的吸收,為降低脂溶性,我們在XQ509的結構中引入親水性片段,以改善其藥代動力學性質。設計了結構多樣的117個新化合物(連接鏈長為間隔8-11個原子距離),利用分子對接方法預測其活性;再通過ADME/T預測算法,淘汰類藥性差的化合物。最終選定相對活性好,成藥潛力大的5個化合物進行優(yōu)先合成和藥理研究。藥理初篩顯示,化合物ZQ103和ZQ105顯示很好的AChE抑制活性。ZQ103的AChE抑制活性與XQ509相當;而它的類藥性明顯優(yōu)于XQ509,更具有開發(fā)潛力。 另外,在分子對接研究中,我們發(fā)現(xiàn)先導化合物XQ509的對映體(藥理編號ZQ100)有明顯的預測活性,這引起了我們的關注,對其進行了合成和藥理初篩,結果表明ZQ100也有較好的AChE抑制活性,IC_(50)為193 nM,甚至比上市藥物利斯的明高28倍。我們利用新解析的XQ509與TcAChE復合物的晶體結構作進一步的分子對接研究,探討了化合物ZQ100與AChE催化位點和PAS的作用模式。 研究表明金屬離子具有促進纖維產生和沉積的作用,同時金屬離子異常與加劇氧化損害有直接聯(lián)系。調節(jié)腦內的金屬平衡已成為AD的一有效治療策略。我們在XQ509的中間連接鏈部分引入金屬離子螯合劑的藥效基團,使其在保持原有的多重作用外,還能具有協(xié)同的金屬離子螯合作用。設計了系列新化合物并進行虛擬篩選,選擇了其中的2個化合物進行優(yōu)先合成。初步藥理結果顯示化合物ZQ106和ZQ107具有金屬離子螯合作用的同時保留了AChE抑制活性,它同時滿足了類藥性要求,值得繼續(xù)進行抗AB聚集和抗炎活性研究,希望能作為治療AD的多靶向配體開發(fā)。 在神經退行性疾病中的活性氧分子(ROS)的危害性類似于感染性疾病中的微生物,細胞內氧異常發(fā)生在AD病程的早期,可能是AD病程發(fā)展的最主要誘因之一。幾項臨床研究己證實了抗氧劑治療AD等神經退行性疾病的有效性。我們運用多靶點治療策略,采用藥效團的拼合原理,將左旋美普他酚分別與具有抗氧作用的硫辛酸和褪黑素分子拼合,希望獲得具有AChE抑制、抗Aβ聚集、抗炎和抗氧化多重作用的候選藥物分子,達到有效治療AD的目的。共設計了47個新化合物并進行虛擬篩選,選擇了其中的4個化合物進行優(yōu)先合成。其中化合物ZQ211和ZQ309對AChE的IC_(50)分別為1.821μM和1.261μM,優(yōu)于上市藥物利斯的明(IC_(50)=5.5μM),它們的抗氧活性測試正在進行中。 全文共涉及40個化合物的合成和結構確證,未見報道的新化合物26個,進行藥理篩選的化合物12個。 為減少合成化合物的數(shù)量,提高命中率,運用計算機輔助設計和經典的藥物化學相結合的方法,對侯選藥XQ509進行結構修飾和優(yōu)化,是本論文的特色。最終成功篩選出活性高且類藥性好的化合物ZQ103;發(fā)現(xiàn)了具有金屬離子螯合作用且保留AChE抑制活性的化合物ZQ106和ZQ107,其預期的抗Aβ聚集和抗炎活性還有待研究。這三個化合物值得進一步研究,是本論文的創(chuàng)新成果。
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2009
【分類號】：R749.16

【共引文獻】

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本文編號：2666666