【摘要】： 目的:抑郁癥(depression)是一種嚴重的情感障礙性精神病,最新調(diào)查結(jié)果顯示,抑郁癥的終身患病率已上升到3%-7%。抑郁癥已成為一種嚴重影響人類健康的疾病。在抑郁癥的眾多病因中,應激因素現(xiàn)已倍受重視。海馬是應激激素作用的主要靶區(qū),也是介導應激反應的主要中樞。臨床研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者的海馬體積較正常人顯著縮小,并伴有海馬神經(jīng)元的萎縮及突觸數(shù)目的減少。動物實驗也同樣證實,長期的應激可以導致海馬神經(jīng)元的萎縮、變性、甚至凋亡,但在經(jīng)過長期抗抑郁劑治療之后受損的海馬神經(jīng)元又可以得到修復,神經(jīng)元突觸可塑性能夠得到提高。在抑郁癥導致海馬神經(jīng)元萎縮的機制的研究中,環(huán)磷酸腺苷反應原件結(jié)合蛋白(CREB)的作用現(xiàn)已受到廣泛關注。 環(huán)磷酸腺苷反應原件結(jié)合蛋白(CREB)是一種轉(zhuǎn)錄因子,在被激酶磷酸化后成為有活性的轉(zhuǎn)錄因子(p-CREB),p-CREB可調(diào)節(jié)多種細胞因子的轉(zhuǎn)錄水平,其中包括在神經(jīng)元突觸的可塑性調(diào)解中發(fā)揮著重要作用的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)。由于p-CREB水平的變化可直接影響B(tài)DNF的水平,因此p-CREB亦可以起到突觸可塑性的調(diào)節(jié)作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)慢性應激可以導致抑郁模型大鼠的海馬內(nèi)的CREB活性降低,經(jīng)過抗抑郁劑治療后的抑郁癥大鼠海馬內(nèi)的CREB的活性增加。 文拉法辛是一種常用的抗抑郁劑,其療效已得到了臨床上的廣泛的認可。動物實驗證實:文拉法辛能夠明顯改善抑郁癥模型大鼠的行為學改變并提高海馬中的BDNF水平。丙戊酸鈉作為一種經(jīng)典的抗癲癇藥物,它在控制躁狂發(fā)作方面也有較好的療效。最近的研究發(fā)現(xiàn):丙戊酸鈉還具有神經(jīng)保護作用及營養(yǎng)神經(jīng)的療效。經(jīng)動物實驗證實,長期應用丙戊酸鈉可以提高大鼠海馬內(nèi)的CREB活性水平。那么丙戊酸鈉是否能夠改善抑郁癥狀,如果可以,其抗抑郁的作用機制是否與改變CREB活性水平有關,目前此方面的研究較少。本研究旨在觀察大鼠海馬內(nèi)p-CREB水平的改變在應激所致抑郁癥的發(fā)病過程中的作用,并探討丙戊酸鈉抗抑郁的作用機制。 方法:實驗一:通過曠場試驗及Morris Water Maze(MWM)水迷宮實驗篩選出在兩實驗中成績相近的雄性SD大鼠(體重200 g±20 g)28只,隨機將其分成應激組和對照組,每組14只大鼠。應激組每天上午9:00接受包括:冷水游泳(10°C,6 min)、禁水(24 h)、夾尾(1 min)、電擊足底(35 V,每隔55 s刺激1次,每次持續(xù)5 s,共30 min)、禁食(24 h)、水平搖晃(1次/s,45 min)、束縛(2 h)共7種不同的應激處理,每天選用一種刺激,共持續(xù)21 d。對照組不做處理。在21 d應激結(jié)束后,每組挑選出8只大鼠進行體重測量及行為學測試(包括曠場試驗及水迷宮測試),每組中剩余的6只大鼠用多聚甲醛灌注取腦,做免疫組化染色,檢測兩組大鼠海馬內(nèi)p-CREB水平。 實驗二:同樣的方法挑選雄性SD大鼠70只,將其隨機分成五組,分別為①生理鹽水組②20 mg/kg文拉法辛組③50 mg/kg丙戊酸鈉組④100 mg/kg丙戊酸鈉組⑤200 mg/kg丙戊酸鈉組,每組14只大鼠。各組大鼠每天上午8:30腹腔內(nèi)注射相應的藥物或生理鹽水(劑量1ml/kg),在注藥30 min后接受與實驗一相同的應激處理。在應激21 d后,每組中隨機挑選8只大鼠測量體重并做行為學測試,其余6只大鼠進行免疫組化染色。 結(jié)果:與對照組相比,應激組大鼠體重明顯降低(p0.01);行為學實驗表明應激組大鼠的水平運動及垂直運動較對照組明顯減少(p0.05)。應激組大鼠的平臺潛伏期延長(p0.01),原平臺所在象限內(nèi)的空間探索空間時間顯著縮短(p0.05),大鼠的空間記憶明顯受損。免疫組化檢測結(jié)果提示,應激組大鼠的海馬DG區(qū)p-CREB水平顯著下降(p0.01)。在藥物試驗中:同時應用文拉法辛的應激組大鼠,其體重、自主運動及空間記憶較生理鹽水組都有明顯改善;同時大鼠海馬內(nèi)DG區(qū)的p-CREB水平得到了顯著提高(p0.01)。應用丙戊酸鈉的應激組中,注射200 mg/kg丙戊酸鈉的大鼠,其體重及行為學結(jié)果較生理鹽水組大鼠均有明顯的改善,海馬DG區(qū)的p-CREB水平亦顯著提高。200 mg/kg丙戊酸鈉組與20 mg/kg文拉法辛組的各檢測指標相比均無顯著性差異。100 mg/kg丙戊酸鈉對抑郁癥大鼠的行為學有部分改善作用,對大鼠海馬DG區(qū)p-CREB水平有所提高,但低于文拉法辛的作用。50 mg/kg丙戊酸鈉組的各檢測結(jié)果與生理鹽水組相比均無差異性。 結(jié)論:1.慢性不可預見性應激可以引發(fā)抑郁癥,海馬DG區(qū)的p-CREB水平降低是抑郁癥發(fā)病機制之一。2.抗抑郁劑文拉法新可以通過提高海馬DG區(qū)內(nèi)p-CREB的水平發(fā)揮抗抑郁效果。3.丙戊酸鈉的抗抑郁效果有劑量依賴性,200 mg/kg丙戊酸鈉可以預防慢性應激誘發(fā)的大鼠的抑郁癥,其抗抑郁的作用機制與提高海馬DG區(qū)內(nèi)p-CREB水平有關。
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2008
【分類號】：R749.4

【共引文獻】

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本文編號：2662783