【摘要】： 目的:抑郁癥(depression)是一種嚴(yán)重的情感障礙性精神病,最新調(diào)查結(jié)果顯示,抑郁癥的終身患病率已上升到3%-7%。抑郁癥已成為一種嚴(yán)重影響人類健康的疾病。在抑郁癥的眾多病因中,應(yīng)激因素現(xiàn)已倍受重視。海馬是應(yīng)激激素作用的主要靶區(qū),也是介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)的主要中樞。臨床研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者的海馬體積較正常人顯著縮小,并伴有海馬神經(jīng)元的萎縮及突觸數(shù)目的減少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也同樣證實(shí),長(zhǎng)期的應(yīng)激可以導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的萎縮、變性、甚至凋亡,但在經(jīng)過長(zhǎng)期抗抑郁劑治療之后受損的海馬神經(jīng)元又可以得到修復(fù),神經(jīng)元突觸可塑性能夠得到提高。在抑郁癥導(dǎo)致海馬神經(jīng)元萎縮的機(jī)制的研究中,環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREB)的作用現(xiàn)已受到廣泛關(guān)注。 環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREB)是一種轉(zhuǎn)錄因子,在被激酶磷酸化后成為有活性的轉(zhuǎn)錄因子(p-CREB),p-CREB可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄水平,其中包括在神經(jīng)元突觸的可塑性調(diào)解中發(fā)揮著重要作用的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)。由于p-CREB水平的變化可直接影響B(tài)DNF的水平,因此p-CREB亦可以起到突觸可塑性的調(diào)節(jié)作用�，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致抑郁模型大鼠的海馬內(nèi)的CREB活性降低,經(jīng)過抗抑郁劑治療后的抑郁癥大鼠海馬內(nèi)的CREB的活性增加。 文拉法辛是一種常用的抗抑郁劑,其療效已得到了臨床上的廣泛的認(rèn)可。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):文拉法辛能夠明顯改善抑郁癥模型大鼠的行為學(xué)改變并提高海馬中的BDNF水平。丙戊酸鈉作為一種經(jīng)典的抗癲癇藥物,它在控制躁狂發(fā)作方面也有較好的療效。最近的研究發(fā)現(xiàn):丙戊酸鈉還具有神經(jīng)保護(hù)作用及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的療效。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),長(zhǎng)期應(yīng)用丙戊酸鈉可以提高大鼠海馬內(nèi)的CREB活性水平。那么丙戊酸鈉是否能夠改善抑郁癥狀,如果可以,其抗抑郁的作用機(jī)制是否與改變CREB活性水平有關(guān),目前此方面的研究較少。本研究旨在觀察大鼠海馬內(nèi)p-CREB水平的改變?cè)趹?yīng)激所致抑郁癥的發(fā)病過程中的作用,并探討丙戊酸鈉抗抑郁的作用機(jī)制。 方法:實(shí)驗(yàn)一:通過曠場(chǎng)試驗(yàn)及Morris Water Maze(MWM)水迷宮實(shí)驗(yàn)篩選出在兩實(shí)驗(yàn)中成績(jī)相近的雄性SD大鼠(體重200 g±20 g)28只,隨機(jī)將其分成應(yīng)激組和對(duì)照組,每組14只大鼠。應(yīng)激組每天上午9:00接受包括:冷水游泳(10°C,6 min)、禁水(24 h)、夾尾(1 min)、電擊足底(35 V,每隔55 s刺激1次,每次持續(xù)5 s,共30 min)、禁食(24 h)、水平搖晃(1次/s,45 min)、束縛(2 h)共7種不同的應(yīng)激處理,每天選用一種刺激,共持續(xù)21 d。對(duì)照組不做處理。在21 d應(yīng)激結(jié)束后,每組挑選出8只大鼠進(jìn)行體重測(cè)量及行為學(xué)測(cè)試(包括曠場(chǎng)試驗(yàn)及水迷宮測(cè)試),每組中剩余的6只大鼠用多聚甲醛灌注取腦,做免疫組化染色,檢測(cè)兩組大鼠海馬內(nèi)p-CREB水平。 實(shí)驗(yàn)二:同樣的方法挑選雄性SD大鼠70只,將其隨機(jī)分成五組,分別為①生理鹽水組②20 mg/kg文拉法辛組③50 mg/kg丙戊酸鈉組④100 mg/kg丙戊酸鈉組⑤200 mg/kg丙戊酸鈉組,每組14只大鼠。各組大鼠每天上午8:30腹腔內(nèi)注射相應(yīng)的藥物或生理鹽水(劑量1ml/kg),在注藥30 min后接受與實(shí)驗(yàn)一相同的應(yīng)激處理。在應(yīng)激21 d后,每組中隨機(jī)挑選8只大鼠測(cè)量體重并做行為學(xué)測(cè)試,其余6只大鼠進(jìn)行免疫組化染色。 結(jié)果:與對(duì)照組相比,應(yīng)激組大鼠體重明顯降低(p0.01);行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明應(yīng)激組大鼠的水平運(yùn)動(dòng)及垂直運(yùn)動(dòng)較對(duì)照組明顯減少(p0.05)。應(yīng)激組大鼠的平臺(tái)潛伏期延長(zhǎng)(p0.01),原平臺(tái)所在象限內(nèi)的空間探索空間時(shí)間顯著縮短(p0.05),大鼠的空間記憶明顯受損。免疫組化檢測(cè)結(jié)果提示,應(yīng)激組大鼠的海馬DG區(qū)p-CREB水平顯著下降(p0.01)。在藥物試驗(yàn)中:同時(shí)應(yīng)用文拉法辛的應(yīng)激組大鼠,其體重、自主運(yùn)動(dòng)及空間記憶較生理鹽水組都有明顯改善;同時(shí)大鼠海馬內(nèi)DG區(qū)的p-CREB水平得到了顯著提高(p0.01)。應(yīng)用丙戊酸鈉的應(yīng)激組中,注射200 mg/kg丙戊酸鈉的大鼠,其體重及行為學(xué)結(jié)果較生理鹽水組大鼠均有明顯的改善,海馬DG區(qū)的p-CREB水平亦顯著提高。200 mg/kg丙戊酸鈉組與20 mg/kg文拉法辛組的各檢測(cè)指標(biāo)相比均無顯著性差異。100 mg/kg丙戊酸鈉對(duì)抑郁癥大鼠的行為學(xué)有部分改善作用,對(duì)大鼠海馬DG區(qū)p-CREB水平有所提高,但低于文拉法辛的作用。50 mg/kg丙戊酸鈉組的各檢測(cè)結(jié)果與生理鹽水組相比均無差異性。 結(jié)論:1.慢性不可預(yù)見性應(yīng)激可以引發(fā)抑郁癥,海馬DG區(qū)的p-CREB水平降低是抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一。2.抗抑郁劑文拉法新可以通過提高海馬DG區(qū)內(nèi)p-CREB的水平發(fā)揮抗抑郁效果。3.丙戊酸鈉的抗抑郁效果有劑量依賴性,200 mg/kg丙戊酸鈉可以預(yù)防慢性應(yīng)激誘發(fā)的大鼠的抑郁癥,其抗抑郁的作用機(jī)制與提高海馬DG區(qū)內(nèi)p-CREB水平有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R749.4

【共引文獻(xiàn)】

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1 陳鴻偉;劉能保;李曉恒;周艷玲;張敏海;劉向前;;慢性復(fù)合應(yīng)激對(duì)大鼠學(xué)習(xí)和記憶及海馬神經(jīng)元神經(jīng)顆粒素表達(dá)的影響[J];中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志;2006年02期

2 喬昱婷;譚慶榮;王百忍;張瑞國(guó);王懷海;段小莉;;西酞普蘭對(duì)慢性應(yīng)激大鼠行為及腦內(nèi)ERK1/2磷酸化水平的影響[J];臨床精神醫(yī)學(xué)雜志;2007年03期

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4 洪小平,劉能保,張敏海,李曉恒,王西明,劉少純,劉向前,孫臣友,關(guān)中暉;慢性復(fù)合應(yīng)激對(duì)大鼠學(xué)習(xí)和記憶功能及海馬內(nèi)PKA-C_β表達(dá)的影響[J];華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2005年03期

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2 王竹風(fēng);慢性束縛應(yīng)激對(duì)腦區(qū)NMDA受體及生長(zhǎng)相關(guān)蛋白的影響和逍遙散的調(diào)節(jié)作用[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2006年

3 沈雙宏;復(fù)方刺蒺藜苷對(duì)抑郁模型大鼠行為學(xué)、海馬神經(jīng)元CNTF表達(dá)及其神經(jīng)發(fā)生的影響[D];中南大學(xué);2006年

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2 劉曉軍;氟西汀和阿米替林對(duì)大鼠強(qiáng)迫游泳中的行為結(jié)構(gòu)及腦內(nèi)信號(hào)分子ERK1/2磷酸化水平的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2006年

3 楊寧波;慢性心理應(yīng)激與荷瘤小鼠海馬神經(jīng)元及免疫細(xì)胞凋亡損傷相關(guān)機(jī)制臨床前研究[D];蘇州大學(xué);2006年

4 曾純;調(diào)肝方藥對(duì)應(yīng)激性海馬神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2007年

5 喬昱婷;西酞普蘭預(yù)處理對(duì)慢性應(yīng)激大鼠探究行為、空間記憶及腦內(nèi)信號(hào)分子ERK1/2、CREB磷酸化水平的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2007年

6 陳鴻偉;慢性復(fù)合應(yīng)激對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響及神經(jīng)顆粒素在其機(jī)制中的作用[D];華中科技大學(xué);2006年

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本文編號(hào)：2662783