【摘要】：目的：藥物依賴(drug dependence)是一種慢性、復發(fā)性的腦疾病，可引起大腦發(fā)生病理性變化。一旦成癮，則成癮者往往表現(xiàn)對依賴藥物的強烈渴求，導致他們不顧后果地繼續(xù)濫用藥物而不可自拔。在我國濫用的毒品主要是阿片類物質，其所致的耐受和軀體依賴相關的因素不僅包括內源性阿片類物質，阿片受體及其受體后信號轉導系統(tǒng)功能狀態(tài)的適應性變化，還包括其他一些神經遞質及其受體后信號轉導功能狀態(tài)的適應性改變。環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP) 作為細胞內重要的第二信使，在介導阿片類物質依賴和戒斷中發(fā)揮著重要的作用。阿片類物質軀體依賴牽涉多個腦區(qū)、多系統(tǒng)的適應性變化，其中谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)能神經系統(tǒng)也包括在內。褪黑素(melatonin，MT)作為中樞神經系統(tǒng)內一種重要的神經內分泌激素，對于維持腦內各項生理功能的穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮著重要作用。以往研究發(fā)現(xiàn)MT具有減弱小鼠對嗎啡和海洛因身體依賴性的作用，但具體機制尚不清楚。本實驗通過觀察MT對嗎啡依賴大鼠催促戒斷反應的作用，及其對嗎啡戒斷大鼠間腦、大腦額葉皮質內cAMP和cGMP，，腦橋、中腦、海馬、間腦和紋狀體內Glu和GABA含量變化的影響，以探討MT緩解嗎啡戒斷癥狀可能的機制。 實驗方法：健康Wistar大鼠100只，體重250～280g， WP=5 雌雄各半，隨機分組：生理鹽水對照組(NS組)、單純嗎啡依賴組(MOR組)、納洛酮催促戒斷組(NAL組)、褪黑素三個劑量治療組(MT25、MT50、MT100組)。以劑量遞增法連續(xù)5天皮下注射嗎啡建立嗎啡依賴模型，以納洛酮單次腹腔注射建立嗎啡催促戒斷模型。采用體重減輕實驗和跳躍試驗觀察MT緩解嗎啡催促戒斷反應的作用；實驗結束后活殺大鼠取不同腦區(qū)，用放射免疫法(RIA)檢測間腦和大腦額葉皮質cAMP和cGMP含量；用高效液相色譜(HPLC)測定腦橋、中腦、海馬、間腦和紋狀體內Glu和GABA的含量。用SPSS10.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進行分析，以P0.05為差異有顯著性。 結果 1 MT對嗎啡依賴大鼠催促戒斷反應的作用 1.1 MT對嗎啡催促戒斷大鼠跳躍反應的抑制作用 嗎啡依賴大鼠催促戒斷后15min內跳躍次數(shù)(33.4±5.95次)明顯多于依賴組(P0.01)，MT25組大鼠跳躍次數(shù)較NAL組明顯減少(22.6±5.02次，P0.01)，MT50組和MT100組跳躍次數(shù)分別較MT25組和MT50組進一步減少(16.7±3.06次和11.6±3.66次，P0.01和P0.05)。三種不同劑量的(25 mg·kg－1、50 mg·kg－1和100 mg·kg－1)MT均可使嗎啡戒斷大鼠的跳躍次數(shù)明顯減少，并在此劑量范圍內褪黑素對大鼠跳躍反應的抑制作用呈劑量依賴性。 1.2 MT對嗎啡催促戒斷大鼠體重減輕的抑制作用 NS組和MOR組大鼠體重分別減輕了0.9±0.57g和1.1±0.57g；戒斷1h后，NAL組大鼠體重與MOR組比較顯著下降(12.1±3.0g，P0.01)，MT25組大鼠體重下降減少(10.2 WP=6 ±2.97g，與NAL組比較P0.05)，MT50組大鼠體重下降7.5±1.27g(與NAL組和MT25組比較P0.01)，而MT100組大鼠體重則下降了5.1±2.56g(與NAL組比較P0.01，與MT50組比較P0.05)。三種不同劑量的(25 mg·kg－1、50 mg·kg－1和100 mg·kg－1)MT均可顯著抑制戒斷后1h大鼠體重的下降。 2 MT對嗎啡催促戒斷大鼠間腦和大腦額葉皮質cAMP和cGMP含量的影響 2.1 MT對嗎啡催促戒斷大鼠間腦和大腦額葉皮質cAMP含量的影響 嗎啡依賴大鼠間腦cAMP含量較NS組顯著增高(P0.05)，催促戒斷后cAMP含量較MOR組無明顯差異(P.05)，MT 100mg·kg－1急性治療可使催促戒斷后間腦中cAMP含量明顯降低(P0.01)；而大腦額葉皮質內cAMP含量在各組之間無明顯差異(P.05)。 2.2 MT對嗎啡催促戒斷大鼠間腦和大腦額葉皮質cGMP含量的影響 嗎啡依賴大鼠間腦cGMP含量較NS組顯著降低(P0.01)，催促戒斷后cGMP含量較MOR組無明顯差異(P.05)，MT 100mg·kg－1急性治療可使催促戒斷后間腦中cGMP含量明顯升高(P0.05)；而大腦額葉皮質內cGMP含量在各組之間無明顯差異(P.05)。 3 MT對嗎啡催促戒斷大鼠腦橋、中腦、海馬、間腦和紋狀體內Glu和GABA含量的影響 3.1MT對嗎啡催促戒斷大鼠腦橋、中腦、海馬、間腦和紋狀體內Glu含量的影響 WP=7 MOR組大鼠腦橋Glu含量與NS組相比顯著升高(P0.01)，中腦、海馬、間腦和紋狀體則未見明顯變化(P.05)；催促戒斷后上述腦區(qū)Glu含量均顯著升高(P0.05或P0.01)；MT 100mg·kg－1急性治療可使上述相關腦區(qū)Glu含量較NAL組顯著降低(P0.05或P0.01)。 3.2MT對嗎啡催促戒斷大鼠腦橋、中腦、海馬、間腦和紋狀體內GABA含量的影響 MOR組大鼠腦橋、中腦、間腦和紋狀體GABA含量較NS組有不同程度的升高(P0.05或P0.01)；催促戒斷后腦橋、中腦、海馬、間腦和紋狀體GABA含量顯著下降(P0.05或P0.01)；MT100組上述相關腦區(qū)GABA含量則顯著上升(P0.05或P0.01)。 結論： MT可能通過調節(jié)相關腦區(qū)內cAMP、cGMP、Glu和GABA的含量來實現(xiàn)緩解嗎啡依賴大鼠催促戒斷反應的作用。
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2004
【分類號】：R749.6

【引證文獻】

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1 方正梅;東莨菪堿對嗎啡依賴大鼠條件性位置偏愛重現(xiàn)效應的影響[D];昆明醫(yī)學院;2007年

本文編號：2658587