【摘要】：精神分裂癥是最常見、最嚴(yán)重的精神疾患,疾病負(fù)擔(dān)沉重,其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。大量的研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)病中具有重要的作用,但至今尚未發(fā)現(xiàn)引起精神分裂癥發(fā)生的特定易感基因。 目的 利用分子生物學(xué)技術(shù)、遺傳流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)等方法,探討MBD家族基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián),分析基因-基因交互作用對(duì)精神分裂癥的影響。本研究所獲得的結(jié)果將為闡明精神分裂癥的遺傳規(guī)律提供技術(shù)支持,為更進(jìn)一步了解表觀遺傳機(jī)制在精神分裂癥發(fā)病過程的作用提供證據(jù)支持。 方法 本研究以200個(gè)中國北方漢族精神分裂癥患者及其健康父母組成的核心家系為研究對(duì)象,利用生物信息學(xué)方法在MBD基因家族上選擇10個(gè)tag SNPs位點(diǎn),包括MBD1基因上的4個(gè)tag SNPs分別為rs125555、rs140689、rs140687和rs140686,MBD2基因上的3個(gè)tag SNPs分別為rs3786254、rs7614和rs1145317,MBD3基因上的3個(gè)tag SNPs分別為rs7252741、rs4807934和rs4807122。利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)一連接酶檢測(cè)反應(yīng)(PCR-LDR)方法檢測(cè)個(gè)體基因型。檢驗(yàn)每個(gè)位點(diǎn)的基因型頻數(shù)分布是否符合Hardy-Weinberg平衡；應(yīng)用基于家系的關(guān)聯(lián)分析方法HHRR和TDT分析單個(gè)位點(diǎn)與精神分裂癥的關(guān)系；應(yīng)用PBAT軟件分析進(jìn)行多位點(diǎn)聯(lián)合分析和兩個(gè)位點(diǎn)之間連鎖不平衡程度(LD)分析；應(yīng)用,檢驗(yàn)分析MBD家族基因上的tagSNPs標(biāo)記位點(diǎn)與精神分裂癥臨床癥狀和臨床亞組的關(guān)聯(lián)性,證實(shí)臨床異質(zhì)性與遺傳異質(zhì)性的存在；應(yīng)用PGMDR軟件進(jìn)行基因-基因交互作用與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)分析。 結(jié)果 (1)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn) MIBD1-3基因上的每個(gè)標(biāo)簽SNP位點(diǎn)的基因型在健康父母組和患者組中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡,說明所選擇的位點(diǎn)均可以作為遺傳標(biāo)記進(jìn)行MBD家族基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性研究。 (2)HHRR分析 在總體樣本中,MBD2基因上rs1145317位點(diǎn)等位基因在父母組和患者組中的頻數(shù)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.348,P=0.021),表明rs1145317位點(diǎn)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。 在男性患者組中,MBD2基因上的三個(gè)位點(diǎn)rs1145317、rs7614和rs3786254位點(diǎn)等位基因在父母組和患者組中的頻數(shù)分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.400,P=0.007；χ2=4.723,P=0.030；χ2=4.247,P=0.039),表明MBD2基因上的三個(gè)位點(diǎn)與男性精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。 在女性患者組中,MBD3基因上rs4807934位點(diǎn)等位基因在父母組和患者組中的頻數(shù)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.832,P=0.028),表明rs4807934位點(diǎn)與女性精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。 (3)TDT分析 在總體樣本中,MBD2基因上rs1145317位點(diǎn)傳遞給患病子女的兩個(gè)不同等位基因概率偏離了50% (χ2=4.928,P=0.026),G等位基因過多傳遞給了患者,表明rs1145317位點(diǎn)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。在男性患者組中,MBD2基因上rs1145317、rs7614和rs3786254位點(diǎn)傳遞給患病子女的兩個(gè)不同等位基因概率均偏離了50%(χ2=6.420,P=0.011；χ2=4.853,P=0.028；χ2=4.033,P=0.045),rs1145317位點(diǎn)G等位基因過多傳遞,rs7614位點(diǎn)A等位基因過多傳遞,rs3786254位點(diǎn)G等位基因過多傳遞。表明MBD2基因上的三個(gè)位點(diǎn)rs1145317、rs7614和rs3786254位點(diǎn)與男性精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。 在女性患者組中,MBD3基因上rs4807934位點(diǎn)傳遞給患病子女的兩個(gè)不同等位基因概率也偏離了50%(χ2=4.378,P=0.036),雜合子父母雙親傳遞給患病子女的C等位基因過多,表明rs4807934位點(diǎn)與女性精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。 (4)多位點(diǎn)聯(lián)合分析結(jié)果 MBD1基因上的4個(gè)tag SNPs組成的6種單倍體型在患者組和父母組中的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),提示這些單倍體型與精神分裂癥無關(guān)聯(lián)；MBD2基因上的3個(gè)tag SNPs組成的3種單倍體型中,rs3786254-rs7614和rs3786254-rs7614-rs1145317單倍體型在患者組和父母組中的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),提示這些單倍體型與精神分裂癥無關(guān)聯(lián)。rs7614-rs1145317單倍體型在患者組和父母組中的分布差異存有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029),提示rs7614-rs1145317組成的單倍體型與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；MBD3基因上的3個(gè)tagSNPs組成的3種單倍體型在患者組和父母組中的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),提示這些單倍體型與精神分裂癥無關(guān)聯(lián)。 (5)基因-基因交互作用分析結(jié)果 PGMDR方法獲得rs4087122/rs4807934為多因子基因-基因交互的最佳模型。同時(shí)攜帶rs4807122CC和rs4807934AA基因型的個(gè)體以及同時(shí)攜帶rs4807122CT和rs4807934AG基因型的個(gè)體罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加,相對(duì)于rs4807122TT和rs4807934GG基因型的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)分別增加了2.114和2.553倍(95%CI：1.125-3.971,P0.05；95%CI：1.071-6.085,P0.05)。 (6)臨床癥狀關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 在總體樣本中,MBD1基因上rs140687和rs140689位點(diǎn)與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)聯(lián)；MBD2基因上rs1145317和rs3786254位點(diǎn)與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)聯(lián)；MBD3基因上rs7252741、rs4807934和rs4807122位點(diǎn)與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)聯(lián)。 在男性患者組中,MBD1基因上rs125555、rs140686和rs140687位點(diǎn)與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)聯(lián)；MBD2基因上rs7614、rs1145317和rs3786254位點(diǎn)與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)聯(lián)；MBD3基因上rs7252741和rs4807934位點(diǎn)與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)聯(lián)；MBD2基因上rs1145317位點(diǎn)與精神分裂癥的病前人格相關(guān)聯(lián)。 在女性患者組中, MBD1基因上rs140686、rs140689和rs125555位點(diǎn)與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)聯(lián)；MBD2基因上rs7614、rs3786254和rs1145317位點(diǎn)與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)聯(lián)；MBD3基因上rs4807122和rs7252741位點(diǎn)與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)聯(lián)。 (7)臨床亞型關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 在總體樣本中,MBD1和MBD2基因上各位點(diǎn)與偏執(zhí)型和未分型精神分裂癥無關(guān)聯(lián)；MBD3基因rs7252741位點(diǎn)與偏執(zhí)型精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；MBD3基因各位點(diǎn)與未分型精神分裂癥無關(guān)聯(lián)。 在男性患者組中,MBD2基因上rs1145317位點(diǎn)和rs3786254位點(diǎn)與男性偏執(zhí)型精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；MBD3基因上rs7252741位點(diǎn)與男性偏執(zhí)型精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。在女性患者組中,MBD2基因上rs7614與女性未分型精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；MBD3基因上rs4807122位點(diǎn)與女性未分型精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。 結(jié)論 由上述分析結(jié)果,可以得到如下結(jié)論：①M(fèi)BD2(rs1145317)基因位點(diǎn)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；②MBD2(rs1145317、rs7614、rs3786254)基因位點(diǎn)與男性精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；MBD3(rs4807934)基因位點(diǎn)與女性精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；③MBD2基因rs7614位點(diǎn)和rs1145317位點(diǎn)組成的單倍型(rs7614-rs1145317)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；④基因-基因交互作用研究發(fā)現(xiàn),同時(shí)攜帶rs4807122CC和rs4807934AA基因型的個(gè)體以及同時(shí)攜帶4807122CT和rs4807934AG基因型的個(gè)體罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加；⑤MBD1、MBD2、MBD3基因中存在多個(gè)與精神分裂癥臨床癥狀相關(guān)聯(lián)的位點(diǎn),女性精神分裂癥患者的鐘情妄想、怪異行為、情感淡漠和其他妄想癥狀表現(xiàn)多于男性；⑥MBD2、MBD3基因中存在多個(gè)與精神分裂癥臨床亞型相關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)；⑦精神分裂癥MBD基因的遺傳存在性別差異,證實(shí)精神分裂癥存在臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。 綜上所述,本研究結(jié)果證明了MBD基因家族可能與精神分裂癥發(fā)病相關(guān)。不同位點(diǎn)間的相互作用與精神分裂癥相關(guān)聯(lián),有力地支持了復(fù)雜疾病的多基因?qū)W說,同時(shí)證實(shí)了精神分裂癥的臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R749.3

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2651732