【摘要】：抑郁癥是一種常見的精神疾病且有高發(fā)病率和高致死率。全球抑郁癥患者的數(shù)量約為3.5億,并且呈逐年上升態(tài)勢(shì),到2030年抑郁癥將成為危害廣大群眾的身心健康并且給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)的首位疾病,但是抑郁病的發(fā)病機(jī)制目前還未完全闡明。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白1(Nucleotide-bindingleucine-rich repeatpyrin domain containing protein 1,NLRP1)炎癥小體是由NLRP1、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1(Cysteinyl aspartate specific proteinase-1,caspase-1)等共同組成的一個(gè)多蛋白復(fù)合物,NLRP1炎癥小體的激活會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子的釋放,從而引起炎癥反。自噬是亞細(xì)胞水平的"自我清理和吞噬",細(xì)胞可以通過(guò)單層或雙層的細(xì)胞膜包裹待被降解物而形成自噬體,然后被運(yùn)送到溶酶體處形成自噬溶酶體然后再進(jìn)行多種酶的降解和消化,從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞自身的代謝和更新。自噬體的形成起始于自噬相關(guān)蛋白,在形成過(guò)程中受m TOR和P13K/Beclin-1信號(hào)調(diào)控協(xié)調(diào),其中自噬起始的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(Microtubuleassociated protein 1 light chain 3,LC3)和它的加工產(chǎn)物L(fēng)C3Ⅰ/LC3Ⅱ(自噬體最終形成時(shí)的標(biāo)志性分子)是在自噬發(fā)生過(guò)程中起著關(guān)鍵作用的蛋白。以往研究表明,NLRP1炎癥小體和自噬均參與了多種炎癥相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病,但是它們?cè)谝钟舭Y中的作用還未見報(bào)道。本課題旨在研究NLRP1炎癥小體-自噬相關(guān)蛋白在抑郁樣小鼠海馬中表達(dá)情況,希望可以通過(guò)研究找到新的方法用以更好的治療抑郁癥。目的研究NLRP1炎癥小體及其相關(guān)的炎性因子和自噬相關(guān)蛋白在慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激(Chronic Social Defeat Stress,CSDS)和重復(fù)社會(huì)挫敗應(yīng)激(Repeat Social Defeat Stress,RSDS)誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠海馬中的表達(dá)情況.方法:建立CSDS和RSDS小鼠抑郁癥模型。實(shí)驗(yàn)小鼠通過(guò)明暗喜好實(shí)驗(yàn)、社會(huì)接觸實(shí)驗(yàn)、開放曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(Open field test,OFT)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(Forced swimming test,FST)和懸尾實(shí)驗(yàn)(Tail suspension test,TST)觀察小鼠在應(yīng)激誘導(dǎo)下致其產(chǎn)生的抑郁樣行為的改變。通過(guò)Western blot和Real-time PCR的方法檢測(cè)NLRP1、ASC和Caspase-1在各個(gè)實(shí)驗(yàn)組別小鼠的海馬組織中的表達(dá)情況,通過(guò)Western blot方法檢測(cè)相關(guān)炎癥因子白細(xì)胞介素-18(Interleukin-18,IL-18)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)以及自噬相關(guān)蛋白微管相關(guān)蛋白輕鏈3(Microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)、自噬相關(guān)基因5(Autophagy associated gene 5,ATG5)、自噬相關(guān)基因7(Autophagy associated gene 7,ATG7)、和Beclin-1等目的蛋白在各個(gè)實(shí)驗(yàn)組別小鼠的海馬組織中的表達(dá)情況。結(jié)果:1.在CSDS模型中,和對(duì)照組相比,CSDS組的小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間都顯著延長(zhǎng),社會(huì)接觸率明顯降低。同時(shí),小鼠的移動(dòng)距離,平均移動(dòng)速度,象限間穿線次數(shù)和站立次數(shù)明顯減少。另外,和對(duì)照組相比,CSDS組小鼠的海馬組織中NLRP1,Caspase-1和ASC等炎癥小體復(fù)合物的表達(dá)明顯增加,IL-6,IL-18,IL-1β,TNF-α等炎性相關(guān)因子的表達(dá)也明顯增加,而ATG5,ATG7,Beclin-1,LC3Ⅱ/LC3Ⅰ等自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)明顯降低。2.在RSDS模型中,和對(duì)照組相比,RSDS組的小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間都顯著延長(zhǎng),在明暗喜好檢測(cè)中其在明亮處所待的時(shí)間也少于對(duì)照組。同時(shí),小鼠的移動(dòng)距離,平均移動(dòng)速度,象限間穿線次數(shù)和站立次數(shù)也明顯減少。另外,和對(duì)照組相比,RSDS組小鼠的海馬組織中NLRP1,Caspase-1和ASC等炎癥小體復(fù)合物的表達(dá)明顯增加,IL-6,IL-18,IL-1β,TNF-α等炎性相關(guān)因子的表達(dá)也明顯增加,而ATG5,ATG7,Beclin-1,LC3Ⅱ/LC3Ⅰ等自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)明顯降低。結(jié)論:在慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激和重復(fù)社會(huì)挫敗應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠海馬中,NLRP1炎癥小體以及其他炎性相關(guān)因子的表達(dá)是上調(diào)的,而自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)水平則明顯降低,表明NLRP1炎癥小體-自噬信號(hào)可能在應(yīng)激致小鼠抑郁樣行為中扮演重要角色。
【圖文】：

CSDS應(yīng)激刺激下對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠抑郁樣行為變化的影響（mean±SEM,n=15）

speed in OFT.(D)Number of standing in OFT. Data were presented as mean±SEM,n=15. **P<0.01vs control group.3.3 CSDS 應(yīng)激刺激致小鼠抑郁樣模型中，Western Blot 和 Real-time PCR 檢測(cè)其海馬組織中 NLRP1，ASC 和 Caspase-1 的表達(dá)情況。如圖 3 所示，在經(jīng)過(guò)給予 CSDS 應(yīng)激刺激以后，，其所測(cè)得結(jié)果相對(duì)于空白對(duì)照組來(lái)說(shuō)，Western Blot 測(cè)得模型組小鼠的海馬組織中的 NLRP1，ASC 和Caspase-1 蛋白的表達(dá)均有增加，其所得結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；Real-time PCR 測(cè)得模型組小鼠的海馬組織中的 NLRP1，ASC 和 Caspase-1 的表達(dá)明顯增加，其所得結(jié)果明顯具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）.
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2650751