【摘要】：老年性癡呆癥(Alzhermer's Disease, AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性病,占成人癡呆癥的60%。AD患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)記憶力降低等,它的兩大神經(jīng)病理學(xué)特征是神經(jīng)元內(nèi)大量纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)聚積及神經(jīng)細(xì)胞間的大量老年斑(senile plaques,SP)沉積。其中神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)主要由過(guò)度磷酸化的tau蛋白形成。Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白,過(guò)度磷酸化后則失去了其促進(jìn)微管組裝、維持軸突運(yùn)輸?shù)壬飳W(xué)功能。AD病人的癡呆程度和過(guò)度磷酸化的tau蛋白所形成的NFTs的數(shù)量密切相關(guān)。Tau蛋白磷酸化受蛋白激酶和磷酸酯酶的共同調(diào)節(jié),其中糖原合酶激酶-3β(Glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)和蛋白磷酸酯酶2A(Protein phosphatase 2A,PP2A)是參與AD樣tau蛋白過(guò)度磷酸化的重要激酶和酯酶。 缺血再灌是腦損傷過(guò)程中常見(jiàn)的重要病理生理過(guò)程之一,有學(xué)者提出AD的“缺血-再灌注”發(fā)病學(xué)說(shuō),認(rèn)為缺血再灌是散發(fā)性AD發(fā)病的重要的病理生理過(guò)程。但有關(guān)缺血再灌誘發(fā)AD的分子機(jī)制仍不清楚。缺血再灌可引起神經(jīng)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng),如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ER Stress)。GRP78/Bip作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)固有分子伴侶,在ER應(yīng)激時(shí)表達(dá)增高,是ER應(yīng)激的標(biāo)記物。研究發(fā)現(xiàn)AD病人腦中有著明顯的ER應(yīng)激和Bip的表達(dá)增加。缺血或缺血再灌能否通過(guò)ER應(yīng)激影響tau蛋白磷酸化水平的改變,有待證實(shí)。ER應(yīng)激可激活P38、JNK,二者是重要的應(yīng)激誘導(dǎo)的激酶(stress induced kinase)。 為研究缺血再灌與AD樣tau蛋白過(guò)度磷酸化的關(guān)系,本實(shí)驗(yàn)以SD大鼠為研究對(duì)象,利用雙側(cè)頸動(dòng)脈夾閉法復(fù)制腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ?觀察大鼠腦缺血20min、缺血20min再灌不同時(shí)間(1d、3d、5d)的海馬tau蛋白磷酸化水平的變化,GSK-3β、PP2A表達(dá)及活性的變化,P38、JNK表達(dá)及活性的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血20min后再灌可誘導(dǎo)大鼠海馬tau蛋白在Ser396、Ser404、Ser198/199/202位點(diǎn)磷酸化水平顯著增高;Bip表達(dá)水平在缺血20min及缺血20min后再灌不同時(shí)間(1d、3d、5d)均顯著增高;缺血及缺血再灌對(duì)P38、JNK、GSK3β、PP2A催化亞基(PP2Ac)表達(dá)無(wú)明顯影響; P38磷酸化水平在缺血及缺血再灌后顯著增高,JNK磷酸化水平無(wú)顯著變化;GSK3βSer9位點(diǎn)磷酸化水平在缺血20min再灌3d、5d顯著降低,Tyr216位點(diǎn)磷酸化水平在缺血及缺血再灌后均顯著增高;PP2Ac Tyr307位點(diǎn)磷酸化在缺血20min后再灌不同時(shí)間(1d、3d、5d)均顯著增高。為進(jìn)一步明確ER應(yīng)激在缺血再灌誘導(dǎo)的tau蛋白過(guò)度磷酸化中的關(guān)鍵作用,我們將ER應(yīng)激抑制劑—PBA補(bǔ)充給缺血再灌大鼠,發(fā)現(xiàn)PBA可顯著降低缺血再灌引起的Bip表達(dá)水平的增加以及tau蛋白在Ser396、Ser404、Ser198/199/202位點(diǎn)磷酸化水平的增加。上述結(jié)果初步證實(shí)缺血再灌可以引起ER應(yīng)激,激活P38、GSK-3β、抑制PP2A,進(jìn)而使tau發(fā)生過(guò)度磷酸化。
【圖文】：

圖 1 Bip 在細(xì)胞的分布（綠色熒光部分）圖 2 Bip 的 N 端，C 短結(jié)構(gòu)調(diào)控鼠、小鼠和人類體內(nèi)由單基因編碼，并含有 7 個(gè)內(nèi)含子于正常情況下，，Bip 在內(nèi)網(wǎng)中的表達(dá)正常，當(dāng)正常蛋白基因則轉(zhuǎn)錄增加。熱休克[13]、耗竭內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的庫(kù)存鈣[1積[15]、糖饑餓[16]、升高血中的同型半胱氨酸[17]、病毒激機(jī)體 Bip 的 mRNA 表達(dá)和 Bip 合成增加。ATPase domainSubstrate-bingingdomain
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2646087