【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種以進(jìn)行性的記憶和認(rèn)知功能障礙為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。被廣泛認(rèn)可的β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)離子孔道假說(shuō)認(rèn)為Aβ寡聚體插入膜中形成毒性離子孔道,進(jìn)而導(dǎo)致胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)失衡,是阿爾茨海默病的重要病因。我們實(shí)驗(yàn)室通過(guò)藥物篩選發(fā)現(xiàn)wgx-50(原名gx-50)分子是治療AD的潛在藥物:體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該藥物能夠穿過(guò)血腦屏障并改善小鼠的認(rèn)知能力;體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該藥物能夠抑制鈣離子毒性和細(xì)胞凋亡;分子動(dòng)力學(xué)模擬研究發(fā)現(xiàn)該藥物可以使Aβ形成的五聚體纖維解聚。因此,進(jìn)一步研究wgx-50對(duì)Aβ孔道結(jié)構(gòu)的影響可以從更深層面、多角度地探討其對(duì)阿爾茨海默病影響的作用機(jī)制。本文通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法探究了wgx-50與Aβ孔道的相互作用,以及對(duì)離子透過(guò)的抑制機(jī)理。結(jié)果發(fā)現(xiàn),wgx-50結(jié)合在孔道入口處的疏水環(huán)附近,從而抑制了離子從胞外向孔中心的流動(dòng)。由于模擬時(shí)間的限制,孔道的整體構(gòu)象未發(fā)生明顯變化,但wgx-50的結(jié)合導(dǎo)致孔道的直徑變小。wgx-50與Aβ孔道的結(jié)合位點(diǎn)與此前模擬研究中與Aβ纖維的結(jié)合位點(diǎn)一致。我們的研究不僅探究了wgx-50對(duì)Aβ孔道結(jié)構(gòu)的影響,而且為阿爾茨海默病的理性藥物設(shè)計(jì)提供了有力的理論指導(dǎo)。
【圖文】：

體的 NMR 解析結(jié)構(gòu)。圖 A 為 Aβ1 42單體在非極性微環(huán)境中的三維結(jié)構(gòu)（要由兩個(gè) α 螺旋（8~25 號(hào)和 28~38 號(hào)氨基酸）和一個(gè) β 轉(zhuǎn)角組成。圖 B適濃度六氟異丙醇的溶液中的結(jié)構(gòu)（PDB 編號(hào)：1Z0Q）。圖 C 為 Aβ1 40DB 編號(hào)：2LFM），主要由塌縮和部分折疊的螺旋結(jié)構(gòu)組成。對(duì)于每一條表示，極性和 Gly 殘基用綠色表示，，帶正電荷的殘基用藍(lán)色表示，帶負(fù)電 NMR-based monomer conformations of Aβ peptides. (A) Conformation of Aar microenvironment (pdb id: 1IYT). The peptide contains two α-helices 25 and 28 38) connected by a β-turn. (B) Conformation of Aβ1 42peptide iniate amount of hexafluoroisopropanol (pdb id: 1Z0Q). (C) Conformation of Aous environment (pdb id: 2LFM). The peptide adopted a collapsed and pature. For each peptide, hydrophobic residues are shown in white, polar and Gleen, charged residues are shown in blue, and negatively charged residues are s

7 Aβ 纖維的固態(tài) NMR 解析結(jié)構(gòu)。圖 A 和圖 B 分別為 Aβ1 42五聚體（PDB 編號(hào)：2號(hào)氨基酸缺失）和 Aβ1 40原纖維（PDB 編號(hào)：2LMN，1~8 號(hào)氨基酸缺失）的側(cè)視圖鏈的作圖方式如圖 1-1。2 The ssNMR-based conformations of Aβ fibril. Side and front view of (A) Aβ1 42pentamEG, coordinates for the residues 1 16 were missing due to disorder), and (B) Aβ1 40proid: 2LMN, coordinates for the residues 1 8 were missing due to disorder). The drawing m peptides are the same as Fig.1-1. 非全長(zhǎng) Aβ 的模擬APP 在 γ 和 α 分泌酶的共同作用下能夠生成 Aβ17-42（p3）多肽；在 γ 和 用下能夠生成 Aβ11-42多肽[67]，其 N 端加兩個(gè)殘基即為 Aβ9-42（N9）多肽。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2645893