【摘要】： 背景與目的：情感性精神障礙是以心境障礙為特征的一組常見復(fù)雜性疾病。臨床上將情感性精神障礙分為雙相情感性精神障礙(bipolar affective disorder)(或躁狂抑郁癥)和重型抑郁障礙(major depression)。家系調(diào)查、雙生子和寄養(yǎng)子研究結(jié)果顯示：遺傳因素在情感性精神障礙的發(fā)病中占有重要的地位。另外，遺傳因素在雙相情感性精神障礙和重型抑郁障礙中具有交叉重疊的現(xiàn)象，即雙相情感性精神障礙先證者一級親屬中患雙相情感性精神障礙和重型抑郁障礙的風(fēng)險增加。來自藥理學(xué)、神經(jīng)行為和治療學(xué)研究證據(jù)表明：5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)功能障礙是情感性精神障礙的病理生理機(jī)制。經(jīng)典的抗抑郁劑如三環(huán)類TCAs，特別是新型抗抑郁劑—選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)如氟西汀、帕羅西汀、舍去林等通過阻斷5-HT的再攝取，從而使中樞神經(jīng)突觸間隙5-HT濃度增加而發(fā)揮抗抑郁作用，其抗抑郁作用已在大量的臨床治療中得以證實(shí)。研究表明：5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(Serotonin Transporter,5-HTT)在5-HT重攝入突觸神經(jīng)元的過程中起重要作用，在5-HT系統(tǒng)中，5-HTT基因是較好的研究指標(biāo)。該基因定位于17q11.1-12，編碼5-HTT蛋白。多數(shù)研究認(rèn)為5-HTT基因啟動子區(qū)一個44bp片段插兒缺失的長度多態(tài)性和第二內(nèi)含子區(qū)一個可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)多態(tài)性可能與情感性精神障礙有關(guān)。很少報道5-HTT基因3’端非編碼區(qū)一個單堿基突變引起的限制性酶切位點(diǎn)(AG/TTAC)與情感性精神障礙之間的關(guān)系。鑒于此，我們對5-HTT基因中這三個多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行連鎖不平衡研究，目的在于在中國漢族人群中，進(jìn)一步探討5-HTT基因與情感性精神障礙之間的分子遺傳學(xué)聯(lián)系。 材料和方法：本課題選擇了由情感性精神障礙核心家系作為研究對象，根據(jù)哈佛大學(xué)提供的遺傳學(xué)研究用診斷性檢查表(DIGS)自編家系調(diào)查表，采用DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合一些心理測評工具，以達(dá)到表型一致，盡可能減少異質(zhì)性的發(fā)生。分別提取了中國漢族65個核心家系、4個同胞對家系、3個 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文 高發(fā)家系成員，共計247個個體(其中情感性患者90例)，血樣本的DNA。 應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片段長度多態(tài)性方法，對5一HTr基因中 的三個多態(tài)性位點(diǎn)(5.HTTLPR、第二內(nèi)含子VNTR和3，UTRG汀)與情感性 精神障礙之間的分子遺傳學(xué)聯(lián)系進(jìn)行了以家系為基礎(chǔ)的系統(tǒng)的連鎖不平衡分 析。研究的主要內(nèi)容包括以下幾個方面:(1)情感性精神障礙核心家系的調(diào) 查并用標(biāo)準(zhǔn)化檢查對患者各種表現(xiàn)型進(jìn)行定量測評;(2)為了避免出現(xiàn)假陽 性結(jié)果以及群體結(jié)構(gòu)分層的現(xiàn)象，保證了研究課題方法學(xué)的合理性和研究結(jié) 論的科學(xué)性。采用單體型相對風(fēng)險(GHRR、HHRR)方法和傳遞不平衡檢驗(yàn) 方法，對5一H仃基因中3個多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行連鎖不平衡研究，并將三個多態(tài) 性位點(diǎn)聯(lián)合進(jìn)行單體型分析;(3)對部分多態(tài)性片段測序作序列分析。 結(jié)果:我們在70個完整核心家系，70例情感性精神障礙，222例個體中，對 5一HTT基因中的三個多態(tài)性位點(diǎn)(5.HTTLPR、第二內(nèi)含子VNTR和3’UTRG /T)通過病例父母對照研究，發(fā)現(xiàn)5一H竹基因中的三個多態(tài)性位點(diǎn)基因型 和等位基因頻率在情感性精神障礙患病組和父母對照組之間沒有顯著性差 異。GHRR和HHRR分析以及對5.HTT基因中三個多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行的單位點(diǎn) 多等位基因ETDT統(tǒng)計分析均無連鎖不平衡現(xiàn)象。然而，將5.HTT基因中的 三個多態(tài)性位點(diǎn)兩個或者三個位點(diǎn)聯(lián)合進(jìn)行單體型分析發(fā)現(xiàn):5.HTT-VNTR 與5一HTI:3’UTRG/T聯(lián)合所得到的四種單體型(1 ZG、1 ZT、1 OG、1 OT)， 父母組以單體型12G頻率最高(72.5%)，患者組也以12G傳遞率最高 (78.1%)。按多等位基因ETDT統(tǒng)計分析，顯示存在傳遞不平衡 (功T-妙=4 .083，經(jīng)Monte carl。逼真法1000次重復(fù)校正后的經(jīng)驗(yàn)P值 二0.0434，有統(tǒng)計學(xué)意義)，，提示情感性精神障礙與5-HTT基因中的 VNTR.3，UTRG/T兩位點(diǎn)聯(lián)合存在關(guān)聯(lián)。其他位點(diǎn)的聯(lián)合 5一HTTLPR-VNTR、5一HTTLPR一3’UTRG/T、5一HTTLPR.VNTR.3’UTRG/T 均沒有發(fā)現(xiàn)存在連鎖不平衡。5一HTTVNTR與5.HTT-3’UTRG汀聯(lián)合提示 5一HTT基因與情感性精神障礙之間可能存在關(guān)聯(lián)。以上結(jié)果顯示:情感性精 神障礙存在多基因的復(fù)雜作用，說明多個微效作用的位點(diǎn)相互作用對情感性 精神障礙的發(fā)生有影響，可能導(dǎo)致對疾病的易感性增高。 另外，值得注意的是多數(shù)文獻(xiàn)報道5一HTTLPR多態(tài)性片段為長片段“L” 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文 (528飾)和短片段“s”(484如)，而在我們的研究中除了“L”和“s”片 段外，在247例個體中還發(fā)現(xiàn)有2例有“L+”(528+ bp)片段，頻率約占1%。 第二內(nèi)含子5一HIT-VNTR位點(diǎn)，我們僅擴(kuò)增出12和10拷貝兩種形式的等位 基因片段，其中等位片段12的頻率為88%，這一研究結(jié)果與日本人群相類似 但明顯不同于高加索人群，此位點(diǎn)的多態(tài)性在不同的人群中可能存在明顯的 種族差異性。 結(jié)論: 1.5一H竹基因中的三個多態(tài)性位點(diǎn)，其基因型和等位基因頻率在情感性 精神障礙患病組和父母對照組之間沒有顯著性差異。GHRR和HHRR分析以 及三個位點(diǎn)的多等位基因ETDT統(tǒng)計分析均沒有發(fā)現(xiàn)連鎖不平衡現(xiàn)象。 2.5一HIT-VNTR與5
【學(xué)位授予單位】：汕頭大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2003
【分類號】：R749.4

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 唐牟尼,李濤,劉協(xié)和,韓海英,唐銘民,David A Collier;載脂蛋白E、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)分析[J];中華精神科雜志;2000年03期

2 劉萬清,顧牛范,馮國鄞,張建剛,李勝,柏邵春,沈韜,賀林;5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因VNTR位點(diǎn)與雙相情感性障礙的關(guān)聯(lián)分析[J];中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志;1998年06期

本文編號：2638659