【摘要】：海洛因依賴是一個全球性的公共衛(wèi)生問題。實際上海洛因依賴是一種復(fù)雜的行為疾病,受遺傳和環(huán)境因素相互作用的影響,有多個基因共同參與作用。但目前為止并不完全清楚其中的遺傳機制,對海洛因依賴的遺傳學(xué)研究將有助于理解這種復(fù)雜疾病的發(fā)病機制。 本研究應(yīng)用全基因組掃描技術(shù)對20例海洛因依賴者和其正常同胞對照者進行全基因組關(guān)聯(lián)分析研究(genome-wide association studies, GWAS),用PCR方法檢測了400個短串聯(lián)重復(fù)序列(short tandem repeats, STR)遺傳標(biāo)記。這些遺傳標(biāo)記覆蓋全基因組,相鄰兩個STR位點平均遺傳距離為10cM。我們確定了5個STR位點D2S396,D9S1776,D9S158,D10S196和D20S195與海洛因依賴的易感性相關(guān)聯(lián)(P=0.001),還篩選出一些遺傳位點可能與海洛因依賴的易感性相關(guān)(P0.01)。 我們在與海洛因依賴易感可能相關(guān)聯(lián)的遺傳標(biāo)記D9S164附近的基因中選擇多巴胺β羥化酶(dopamineβhydroxylase, DBH)基因作為海洛因依賴易感相關(guān)的候選基因。多巴胺β羥化酶將神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素�；�5’端轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一個功能性的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP) -1021C/T (rs1611115),可影響個體的多巴胺β羥化酶活性水平約44%的差異變化。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性分析技術(shù)(PCR-RFLP)檢測333例男性海洛因依賴者和200例正常男性對照者在DBH基因-1021C/T的多態(tài)性分布,并分析與海洛因依賴的相關(guān)性,研究結(jié)果表明DBH基因-1021C/T多態(tài)性與海洛因依賴易感性之間不存在明顯關(guān)聯(lián)(P0.05),海洛因注射依賴者中TT基因型者的毒品日使用量要高于其他基因型者(P0.05)。 結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)有多個遺傳標(biāo)記區(qū)域和海洛因依賴易感性相關(guān)聯(lián),提示可選擇這些區(qū)域內(nèi)的基因作為海洛因依賴易感相關(guān)的候選基因進一步研究;候選基因多巴胺β羥化酶-1021C/T多態(tài)性與海洛因依賴易感性之間不存在明顯相關(guān)性,但可影響海洛因注射依賴者的毒品使用量。
【圖文】：

多巴胺 β 羥化酶(dopamine β hydroxylase, DBH, EC1.14.17.1)為含 Cu蛋白質(zhì)，由 578 個氨基酸組成，分子量 290 KD，存在于神經(jīng)細胞的囊泡內(nèi)，將多巴胺(dopamine, DA)羥化生去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)，是去甲腎上腺素能神經(jīng)元的標(biāo)志酶。NE 在心血管功能調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛和情感障礙調(diào)節(jié)中起到重要作用，DA 可以調(diào)控心血管功能、錐體外系的運動功能和影響精神活動。1.3.1 多巴胺 β 羥化酶功能如圖 1.1 所示多巴胺 β 羥化酶的活性可以影響多巴胺 DA 和去甲腎上腺素NE 這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的水平，在神經(jīng)活動調(diào)節(jié)中起到重要作用[51]。高活性DBH 能有效地將 DA 轉(zhuǎn)化為 NE，突觸間隙的 DA/NE 比值低，因此只激活突觸前和突觸后 NE 受體，幾乎不激活 DA 受體。NE 的合成和釋放受突觸前 α2腎上腺素受體負反饋。如果由于遺傳因素或藥理抑制，DBH 活性低，不能有效地將 DA 轉(zhuǎn)化為 NE，突觸間隙 DA/NE 比值高，，則強烈激活 DA 受體，而幾乎不激活突觸前 α2腎上腺素受體，從而也不能負反饋調(diào)節(jié) NE 合成。突觸間隙的 DA/NE 的比例異�？赡苡绊懢窕顒�。

司 Allele PCR 試劑盒提供。用德國 Eppendorf 公司 PCR 儀，采用兩相循95°C 12min 后進入第一相循環(huán)，94°C 變性 15s，55°C 退火 15s，72°C 延伸10 個循環(huán)后進入第二相循環(huán)，89°C 變性 15s，55°C 退火 15s，72°C 延伸 20 個循環(huán)后 72°C 延伸 10min，置 4°C 備用。2.2.3 基因型電泳檢測取 1μl PCR 產(chǎn)物與 12μl 甲酰胺和 0.1μl ABI GS500 分子量標(biāo)準(zhǔn)混合，9性 3min，置冰浴中，以保持 DNA 單鏈狀態(tài)。上樣于 ABI 310 遺傳分析儀POP-4 凝膠毛細管電泳 30min，電壓 1.5×104V，溫度 60°C。用 GeneScan(ABI 公司 ) 收集數(shù)據(jù)，根據(jù)分子量內(nèi)標(biāo)自動分析各片段大小。圖 2.1GeneScan 的分析示例。用 Genotyper 軟件(ABI 公司)進行各位點的基因分通過軟件分析得到的 STR 位點所有樣本的等位基因片段，是一系列相差整數(shù)倍長度的片段，簡單的以等位基因的片段長度命名基因型�；蛐偷臏�(zhǔn)確性用隨機抽取 10%的樣本重復(fù)檢測來評價。
【學(xué)位授予單位】：寧波大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R749.64

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本文編號：2638420