【摘要】：抑郁癥(Depression)是最常見精神疾病,據(jù)中國心理衛(wèi)生協(xié)會的有關(guān)統(tǒng)計,我國抑郁癥發(fā)病率約為3%~5%,目前已經(jīng)有超過2600萬人患何抑郁癥,造成經(jīng)濟負擔約為621.91億元,嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。抑郁癥患者的病理特征其他神經(jīng)精神類疾病不同,其腦內(nèi)未出觀顯著的神經(jīng)元丟失[1]。抑郁癥患者尸檢結(jié)果顯示,額葉皮層、海馬的體積顯著縮小、重量顯著減輕,星形膠質(zhì)細胞數(shù)量減少、密度顯著降低、其標記物膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial firillary acidic protein,GFAP)和 S100 鈣結(jié)合蛋白 β(S100β)的 mRNA水平和蛋白及達亦顯著調(diào)[2],同時抑郁癥患者多個腦區(qū)出現(xiàn)廣泛的神經(jīng)炎癥反應,腫腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor,TNF-α).白介素家族成員(Interleukin-l,IL-1、lnterleukin-6,IL-6)和前列腺素(Prostaglandin E2,PGE2)等致炎因子水平顯著升高[3]。此外,抑郁癥動物模型屮,相關(guān)腦區(qū)GFAP表達下調(diào)，陽性細胞數(shù)亦減少[4]。因此,抑郁癥足一炎以星形膠質(zhì)細胞病理改變及功能朿礙為主要特征.伴隨神經(jīng)炎癥的神經(jīng)精神類疾病。尋找理想的干預靶標,抑制星形膠質(zhì)細胞丟失恢復其正常功能,抑制炎癥過度激活有望成為抑郁癥治療和藥物研發(fā)的新方向和新策略。Figure 1.The NLRP3 inflammasome cascade following stimulation by infectious agents,metabolic or stress signals[5].When the body is stimulated by the DAMP PAMP.these damage factors will cause excessive release of inflammatory factors from peripheral mononuclear cells.increased blood-brain permeability in the inflammatory environment.and excessive inflammation in the brain.Inflammatory factors affect monoamine metabolism.glutamate metabolism and toxicity.synaptic plasticity.and excitability of H PA axis.基礎(chǔ)研究和臨床證據(jù)表明,神經(jīng)炎癥在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著不可忽視的作用[6-8]。當機體受到外界刺激時,外周單核細胞的炎癥因子過度釋放,炎性環(huán)境下血腦屏障通透性增加,外周炎癥因子進入腦內(nèi),產(chǎn)生過度的炎癥反應。此外,外周炎癥因子、趨化因子及色氨酸代謝產(chǎn)物也可激活腦內(nèi)膠質(zhì)細胞,引發(fā)神經(jīng)炎癥。炎癥因子對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝、谷氨酸的代謝及毒性、突觸可塑性、下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic pituitary adrenal axis,HPA)的興奮性均產(chǎn)生影響[9.10](如Figure 1)。因此,抑制神經(jīng)炎癥可能具有顯著的抗抑郁作用。細胞焦亡(Pyroptosis)是近年發(fā)現(xiàn)的,一類炎性半胱天冬酶-1/11/4/5(Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspasel/11/4/5)介導的程序性細胞死亡方式,其特征為gasdermin D(GSDMD)剪切并伴有大量促炎癥因子的釋放[11-14]。細胞焦亡的形態(tài)學特征、發(fā)生及調(diào)控機制等不同于凋亡、壞死等其他細胞死亡方式[15.16]。細胞焦亡的發(fā)生與NOD樣受體蛋白(NOD like receptor protein,NLRP)為核心的炎癥小體密切相關(guān):活化的炎癥小體切割pro-Caspasel使之成為成熟的Caspasel,具有活性的Caspasel切割GSDMD進而引起細胞焦亡[17]。隨著研究深入,非經(jīng)典的焦亡發(fā)生機制逐漸被報道:邵峰教授課題組發(fā)現(xiàn)細胞線粒體受損釋放細胞色素C(Cytochrome C,Cyto-C)激活Caspase3,剪切g(shù)asdermin E(GSDME)觸發(fā)焦亡[18]。此外,TNF-α與其受體結(jié)合激活Caspase8,剪切GSDMD也可觸發(fā)焦亡[19]。201 8年細胞死亡命名委員會(Nomenclature committee on cell death,NCCD)將焦亡修正為:一種依賴于gasdermin家族蛋白形成質(zhì)膜膜孔的可調(diào)控的細胞死亡(Regulated cell1death),經(jīng)常但并不總因炎癥性Caspase的活化而完成[20]。犬尿氨酸(Kynurenine,KYN)是色氨酸(Tryptophan,Try)代謝的中間產(chǎn)物。約5%的色氨酸在腸道嗜鉻細胞中合成5-羥色胺(Serotonin,5-HT),另外大部分色氨酸在外周組織(如肝、腎)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(如星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞)被吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)的作用,代謝生成犬尿氨酸。目前認為犬尿氨酸生成增多、5-HT生成減少是抑郁癥發(fā)病的重要原因之一[21-23]。長期應激引起IDO酶激活,促使色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸,引起色氨酸總量減少,5-HT生成不足,對杏仁核抑制作用減弱,致使皮質(zhì)醇(Cortisol,CORT)產(chǎn)生增多,從而導致抑郁癥[24]。應激狀態(tài)下促炎因子、干擾素、氧自由基等的釋放也能促使色氨酸轉(zhuǎn)向犬尿氨酸代謝途徑,進而影響5-HT合成[24]。研究顯示,給予正常小鼠犬尿氨酸時,其表現(xiàn)出抑郁行為,而在受過良好鍛煉的小鼠肌肉中,犬尿氨酸能迅速轉(zhuǎn)化為犬尿酸,引發(fā)了一種保護機制,因此這些動物不容易抑郁[25]。綜上所述,犬尿氨酸在抑郁癥中發(fā)揮了重要作用。然而,犬尿氨酸對星形膠質(zhì)細胞炎癥的調(diào)節(jié)以及對抑郁癥的發(fā)生發(fā)展尚不明確。五羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)的經(jīng)典代表藥物氟西汀(Fluoxetine,FLX)最初用于增加細胞間隙5-HT濃度,從而治療抑郁癥。隨著研究進展發(fā)現(xiàn)FLX也可通過五羥色胺受體(5-HT receptor,5-HTR)發(fā)揮抗抑郁作用,且研究進一步表明FLX通過星形膠質(zhì)細胞5-HT2BR發(fā)揮抗抑郁作用。5-HT2BR是一類G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCR),可通過經(jīng)典的G蛋白信號通路,調(diào)節(jié)下游分子信號。近年來研究表明,β-抑制蛋白(β-arrestin)介導的非經(jīng)典通路在GPCR介導的信號通路中也發(fā)揮重要作用。第一部分:在前期研究的基礎(chǔ)上,應用慢性溫和應激(Chronic mild stress,CMS)模型小鼠驗證星形膠質(zhì)細胞焦亡與抑郁癥的相關(guān)性。通過免疫熒光、Western blotting、多重染色等方法研究CMS模型小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細胞死亡形式。結(jié)果表明,海馬區(qū)星形膠質(zhì)細胞丟失主要以焦亡為主,CMS四周星形膠質(zhì)細胞焦亡占死亡細胞數(shù)的56.7%。運用Caspasel敲除鼠及GSDMD敲除鼠制備CMS模型,行為學結(jié)果顯示Caspasel或GSDMD敲除緩解CMS小鼠抑郁樣行為,表明抑制星形膠質(zhì)細胞焦亡可緩解CMS小鼠抑郁樣行為。此外,在GSDMD-/-小鼠海馬腦區(qū)過表達含GFAP啟動子的GSDMD-N腺相關(guān)病毒(Adenovirus associated virus,AAV),四周后制備CMS模型,進一步確認星形膠質(zhì)細胞GSDMD介導的焦亡參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。以上結(jié)果表明CMS小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細胞發(fā)生焦亡,抑制星形膠質(zhì)細胞焦亡緩解小鼠抑郁樣行為,GSDMD介導的星形膠質(zhì)細胞焦亡則加重小鼠抑郁樣行為。第二部分:基于第一部分結(jié)果,CMS模型小鼠海馬組織勻漿及外周血L-KYN水平顯著增加,研究L-KYN是否通過NLRP2炎癥小體誘導小鼠抑郁樣行為。首先離體培養(yǎng)原代星形膠質(zhì)細胞,給予L-KYN刺激,發(fā)現(xiàn)L-KYN+三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)可誘導星形膠質(zhì)細胞發(fā)生焦亡,其機制為:L-KYN促進核因子-κB(NF-kappa B,NF-κB,p65)入核上調(diào)NLRP2的表達。在體研究結(jié)果表明,腹腔注射L-KYN即可誘導小鼠抑郁樣行為,并顯著上調(diào)小鼠海馬腦區(qū)NLRP2炎癥小體的表達,激活Caspasel及IL-1β成熟體表達量顯著增加,表明L-KYN通過激活炎癥小體,誘導小鼠海馬腦區(qū)神經(jīng)細胞發(fā)生焦亡。隨后運用腺相關(guān)病毒敲低小鼠海馬腦區(qū)星形膠質(zhì)細胞NLRP2表達,發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞特異性敲低NLRP2可顯著改善腹腔注射L-KYN所致的小鼠抑郁樣行為、減少小鼠海馬腦區(qū)Caspasel激活及IL-1β的表達。以上結(jié)果表明L-KYN+ATP激活NLRP2誘導星形膠質(zhì)細胞焦亡,參與抑郁癥的發(fā)生;敲低星形膠質(zhì)細胞NLRP2能夠改善L-KYN誘導的小鼠抑郁樣行為。第三部分:基于第一部分發(fā)現(xiàn)FLX可以抑制星形膠質(zhì)細胞焦亡的現(xiàn)象,研究SSRls調(diào)控抑郁癥中星形膠質(zhì)細胞焦亡的機制。本部分工作應用β-arrestin2敲除小鼠建立CMS模型,發(fā)現(xiàn)β-arrestin2-/-取消FLX緩解小鼠抑郁樣行為及抑制CMS小鼠海馬腦區(qū)Caspasel、GSDMD-N、IL-1β表達量上調(diào)的作用,表明β-arrestin2是SSRIs發(fā)揮抗抑郁作用的主要靶點。離體培養(yǎng)β-arrestin2+/+和β-arrestin2-/-原代星形膠質(zhì)細胞,發(fā)現(xiàn)5-HT2BR抑制劑SR127445取消SSRIs抑制L-KYN+ATP誘導星形膠質(zhì)細胞焦亡的作用。進一步探究結(jié)果表明,SSRIs促進β-arrestin2與NLRP2炎癥小體結(jié)合,抑制NLRP2炎癥小體活化。由此證明FLX等SSRIs通過5-HT2BR,促進β-arrestin2與NLRP2結(jié)合,抑制NLRP2炎癥小體介導的星形膠質(zhì)細胞焦亡,發(fā)揮抗抑郁作用。為研發(fā)靶向焦亡治療抑郁癥的藥物提供了新的分子靶標。第一部分星形膠質(zhì)細胞焦亡與抑郁癥發(fā)生的相關(guān)性目的;研究星形膠質(zhì)細胞焦亡在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的作用。方法:采用WT(Wild type,WT)、Caspasel-/-、GSDMD-/-、星形膠質(zhì)細胞過表達GSDMD-N的GSDMD-/-等多種模式小鼠制備CMS模型,通過行為學、免疫組化、Western blotting、多重染色等多種方法研究焦亡在抑郁癥中的作用及機制。結(jié)果:1)CMS兩周小鼠海馬腦區(qū)星形膠質(zhì)細胞活化但未發(fā)生焦亡;2)CMS四周小鼠海馬腦區(qū)星形膠質(zhì)細胞發(fā)生焦亡;3)CMS六周小鼠海馬腦區(qū)星形膠質(zhì)細胞焦亡比四周更多;4)CMS六周小鼠海馬腦區(qū)小膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元不發(fā)生焦亡;5)CMS兩周、CMS四周、CMS六周小鼠海馬腦區(qū)Caspasel、IL-1β表達量,隨著造模時間的延長也顯著增加;6)FLX可改善CMS小鼠抑郁樣行為;7)CMS小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細胞焦亡,FLX改善星形膠質(zhì)細胞焦亡;8)FLX降低CMS小鼠海馬腦區(qū)焦亡相關(guān)蛋白表達;9)Caspasel敲除顯著增加CMS小鼠糖水偏好及曠場運動總路線,減少強迫游泳及懸尾不動時間;6)Caspasel敲除減輕CMS小鼠海馬腦區(qū)星形膠質(zhì)細胞焦亡;7)GSDMD敲除顯著增加CMS小鼠糖水偏好及曠場運動總路線,減少強迫游泳及懸尾不動時間;8)GSDMD敲除緩解CMS小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細胞焦亡;9)GSDMD敲除小鼠海馬星形膠質(zhì)細胞特異性過表達GSDMD-N,恢復GSDMD敲除CMS小鼠抑郁樣行為。結(jié)論:1)CMS小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細胞發(fā)生焦亡;2)GSDMD介導的星形膠質(zhì)細胞焦亡參與抑郁的發(fā)生發(fā)展。第二部分犬尿氨酸通過NLRP2炎癥小體調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞焦亡的分子機制目的:闡明犬尿氨酸通過NLRP2炎癥小體調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞焦亡的分子機制。方法:通過高效液相(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)檢測CMS小鼠海馬組織勻漿及外周血清的犬尿氨酸水平。Western blotting、YO-pro-1 iodid/EthD2雙染研究L-KYN+ATP對于星形膠質(zhì)細胞焦亡的影響。體外培養(yǎng)WT原代星形膠質(zhì)細胞給予不同濃度L-KYN(0μM、62.5 μM、125μM、500 μM、1mM、2 mM)刺激,檢測NLRP2、NLRP3表達水平。siRNA敲低星形膠質(zhì)細胞NLRP2或NLRP3表達,再給予L-KYN+ATP刺激,Western blotting檢測Caspasel、GSDMD、IL-1p表達水平,YO-pro-1 iodid/EthD2雙染觀察陽性細胞數(shù)。siRNA敲低星形膠質(zhì)細胞AhR表達,再給予L-KYN+ATP刺激,Western blotting檢測NLRP2表達水平,Chip檢測NLRP2與AhR結(jié)合情況。Western blotting檢測p65、p-p65、IκB激酶β(IκBkinase-β,IKKβ)、p-IKKβ蛋白表達水平。采用胞漿胞核分離試劑盒檢測p65胞漿胞核的分布。Western blotting及免疫熒光檢測NF-κB抑制劑JSH-23對p65、p-p65表達及入核情況的影響。再給予WT小鼠腹腔注射(Intraperitoneal inj ection,i.p.)L-KYN,觀察小鼠抑郁樣行為。Western blotting方法檢測小鼠海馬組織NLRP2炎癥小體及Caspasel、IL-lβ表達水平。WT小鼠海馬腦區(qū)立體定位注射含GFAP啟動子的NLRP2腺相關(guān)病毒,敲低NLRP2,再腹腔注射L-KYN,檢測其抑郁樣行為。Western blotting檢測p65、p-p65、Caspasel、GSDMD、IL-1β表達水平。結(jié)果:1)CMS小鼠外周血清及海馬組織勻漿犬尿氨酸、犬尿喹啉酸含量顯著增加,FLX抑制CMS小鼠外周血清及海馬組織勻漿犬尿氨酸、犬尿喹啉酸含量;2)離體培養(yǎng)原代星形膠質(zhì)細胞,L-KYN+ATP刺激誘導星形膠質(zhì)細胞焦亡;3)單用L-KYN上調(diào)星形膠質(zhì)細胞NLRP2的表達,對NLRP3表達無明顯影響;4)敲低NLRP2抑制L-KYN+ATP誘導的星形膠質(zhì)細胞焦亡,敲低NLRP3不能抑制L-KYN+ATP誘導的星形膠質(zhì)細胞焦亡;5)L-KYN激活NF-κB,促使NF-kB入核上調(diào)NLRP2的表達;6)L-KYN可誘導小鼠抑郁樣行為;7)L-KYN顯著增加小鼠外周血清中IL-lβ含量;8)L-KYN可上調(diào)小鼠海馬腦區(qū)NLRP2炎癥小體、Caspasel、IL-lβ表達;9)AAV-eGFP L-KYN組小鼠糖水偏好顯著低于對照組,強迫游泳不動時間、懸尾不動時間顯著高于對照組,而特異性敲低星形膠質(zhì)細胞NLRP2炎癥小體可改善L-KYN誘導的小鼠抑郁樣行為,且在蛋白水平降低L-KYN引起的GSDMD、Caspasel、IL-1β表達增多。結(jié)論:1)在體L-KYN通過NLRP2炎癥小體,誘導星形膠質(zhì)細胞焦亡,參與抑郁癥病理過程;2)離體L-KYN+ATP促使p65入核上調(diào)NLRP2的表達、激活Caspasel,誘導星形膠質(zhì)細胞焦亡。第三部分SSRIs調(diào)控抑郁癥中星形膠質(zhì)細胞焦亡的機制目的:闡明SSRIs調(diào)控抑郁癥中星形膠質(zhì)細胞焦亡的機制。方法:運用β-arrestin2+/+、β-arrestin2-/-鼠制備CMS模型,Western blotting檢測CMS小鼠海馬組織Caspasel、GSDMD、IL-1β表達水平。離體培養(yǎng)β-arrestin2+/+、β-arrestin2-/-原代星形膠質(zhì)細胞,先給予5-HT2BR特異性抑制劑SR127445處理,再給予FLX或西酞普蘭(Citalopram,Cit)預處理,最后給予脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)+ATP 或L-KYN+ATP刺激,采用CCK8檢測細胞毒性,YO-pro-1 iodide/EthD2雙染檢測細胞焦亡,Western blotting檢測細胞上清及胞質(zhì)中Caspasel、GSDMD、IL-lβ表達水平。Co-IP檢測β-arrestin2與NLRP2結(jié)合情況,免疫熒光進一步確認其分布。結(jié)果:1)相較于β-arrestin2+/+CON組,β-arrestin2+/+CMS組小鼠Caspasel/11激活、GSDMD切割、IL-lβ分泌顯著增加,FLX顯著改善Caspasel/11激活、GSDMD切割、IL-lβ分泌,而β-arrestin2-/-取消了FLX改善Caspasel/11激活、GSDMD切割、IL-lβ分泌的作用;2)相較于β-arrestin2+/+CON組,β-arrestin2+/+L-KYN+ATP組星形膠質(zhì)細胞Caspasel激活、GSDMD切割以及上清Caspasel、IL-lβ分泌顯著增加,FLX顯著改善Caspasel激活、GSDMD切割以及上清Caspasel、IL-1β分泌;3)β-arrestin2-/-取消了FLX改善Caspasel激活、GSDMD切割以及上清Caspasel、IL-lβ分泌的作用;SR127445也取消了FLX改善Caspasel激活、GSDMD切割以及上清Caspasel、IL-1β分泌的作用;LPS+ATP刺激星形膠質(zhì)細胞與L-KYN+ATP刺激星形膠質(zhì)細胞有類似的效應;Cit與FLX一致,也具有相似的抗焦亡作用;4)SSRls促進β-arrestin2與NLRP2結(jié)合抑制星形膠質(zhì)細胞NLRP2活化。結(jié)論:SSRls通過5-HT2BR促進β-arrestin2與NLRP2結(jié)合,抑制星形膠質(zhì)細胞NLRP2炎癥小體介導的焦亡,發(fā)揮抗抑郁作用。綜上所述,本文工作的主要創(chuàng)新之處在于:1、揭示星形膠質(zhì)細胞焦亡在抑郁癥病理進程中的重要作用,深化了對抑郁癥病理機制的認識;2、發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物犬尿氨酸通過NLRP2炎癥小體介導星形膠質(zhì)細胞焦亡的作用及機制,進一步證實抑郁癥的神經(jīng)炎癥假說,為靶向炎癥小體的抗抑郁藥物開發(fā)積累學術(shù)基礎(chǔ);3、闡明了β-arrestin2在SSRls抗星形膠質(zhì)細胞焦亡中的作用,拓展了SSRls的藥理機制。
【學位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R749.4

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6 吳一福;黃芪可調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞“時間模式”[N];中國醫(yī)藥報;2005年

7 汪敏華;大腦星形膠質(zhì)細胞有兩種新功能[N];解放日報;2003年

8 南方日報記者 曹斯　實習生 趙莞 張寧 通訊員 鄒瑩 張淼;用ATP對抗不快樂[N];南方日報;2013年

9 實習記者 王遠白;八年真愛救活絕癥妻子[N];貴陽日報;2010年

10 張?zhí)锟?干細胞研究精彩紛呈[N];中國醫(yī)藥報;2011年

相關(guān)博士學位論文 前10條

1 孫一鳴;炎癥小體介導星形膠質(zhì)細胞焦亡在抑郁癥中的作用及機制[D];南京中醫(yī)藥大學;2019年

2 梅蒙;PKM2 / NRF2信號通路在帕金森病中的作用及其機制研究[D];南京中醫(yī)藥大學;2019年

3 王依慰;輕度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在中樞炎癥中的作用及機制研究[D];南京醫(yī)科大學;2019年

4 張業(yè)昊;SLT對缺血缺氧損傷星形膠質(zhì)細胞功能的影響及保護機制的研究[D];中國中醫(yī)科學院;2018年

5 張云龍;帕金森病中谷氨酸轉(zhuǎn)運體表達變化機制及其調(diào)控策略[D];南方醫(yī)科大學;2015年

6 王震;星形膠質(zhì)細胞CD59低表達參與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性病灶的形成[D];天津醫(yī)科大學;2018年

7 王東披;早期激活星形膠質(zhì)細胞對Aβ聚集誘導的病理變化的影響[D];浙江大學;2016年

8 肖一帆;損傷相關(guān)分子模式分子在實驗性自身免疫性腦脊髓炎中的作用[D];華中科技大學;2018年

9 王瓊;星形膠質(zhì)細胞在缺氧和炎癥情況下對少突膠質(zhì)細胞損傷的作用及機制[D];華中科技大學;2018年

10 鄧麗娟;新型氧橋雙環(huán)庚烯類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑功能與作用機制的研究[D];武漢大學;2017年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 李雪婷;星形膠質(zhì)細胞Drd2下游G蛋白/β-arrestin2信號通路對神經(jīng)營養(yǎng)因子生成的調(diào)節(jié)作用研究[D];南京中醫(yī)藥大學;2019年

2 鄭勇;淫羊藿次苷Ⅱ抗脂多糖誘導的星形膠質(zhì)細胞炎癥反應研究[D];遵義醫(yī)科大學;2019年

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本文編號：2638301