【摘要】：血管性癡呆（vascular dementia, VD）是由各種腦血管病引起的獲得性智能損害綜合征，屬神經(jīng)內(nèi)科的常見病、多發(fā)病。隨著社會人口的日益老齡化和腦血管病發(fā)病率的不斷升高，VD的發(fā)病呈迅速增長趨勢，給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。目前VD的發(fā)病機制尚不清楚，也無特殊有效的治療方法，因此探討和闡明VD的發(fā)病機理，對于臨床制定更加合理的治療方案具有重要的價值和理論意義。 目前認(rèn)為，海馬與學(xué)習(xí)、記憶功能密切相關(guān)，其中神經(jīng)元和突觸數(shù)量及其形態(tài)正常與否對學(xué)習(xí)、記憶的產(chǎn)生和維持具有重要意義。有關(guān)VD時海馬病變與學(xué)習(xí)和記憶功能損害的關(guān)系，近年來倍受人們關(guān)注。第三腦室正中隆起和第四腦室外側(cè)隱窩與外側(cè)孔之間室管膜的特異性區(qū)域是腦脊液循環(huán)的必由之路，是腦內(nèi)化學(xué)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要位點，對腦脊液成分，尤其是免疫信息分子具有重要的監(jiān)控作用，并且參與多種維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的神經(jīng)內(nèi)分泌及神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)作用。有報道阿爾茨海默型老年性癡呆時，在腦室室管膜細(xì)胞內(nèi)也有神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣沉積。而VD時該區(qū)域是否也發(fā)生微細(xì)變化，目前尚未見報道。 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度(intracellular concentration of calcium, [Ca2+]i)、鈣調(diào)素(calmodulin, CaM)及其激酶Ⅱ(calcium/calmodulin dependent protein kinaseⅡ, CaMPKⅡ)一直是腦組織缺血缺氧損傷機制研究的焦點。多種腦缺血動物模型的研究表明，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載(Ca2+ over-loading)、CaM及CaMPKⅡ水平升高參與了腦組織缺血損傷；并且應(yīng)用Ca2+通道拮抗劑抑制鈣超載，可以減輕神經(jīng)細(xì)胞缺血性損傷。有些學(xué)者對缺血性腦組織損傷做了進一步研究，發(fā)現(xiàn)缺血后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic AMP, cAMP)水平升高，神經(jīng)突觸后膜谷氨酸受體表達增多，二者均參與了腦組織缺血性損傷。 目前認(rèn)為，在生理狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞[Ca2+]i、cAMP是參與學(xué)習(xí)和 WP=6 記憶機制的細(xì)胞內(nèi)第二信使；而神經(jīng)細(xì)胞膜N-甲基-D-天門冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate, NMDA) 受體及細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i、CaM及CaMPKⅡ、cAMP水平的變化對學(xué)習(xí)和記憶的影響，也逐漸成為了多數(shù)學(xué)者研究的熱點。也有學(xué)者對老年性癡呆（Alzheimers dementia, AD）動物模型進行了研究，發(fā)現(xiàn)AD模型腦組織內(nèi)鈣離子超載、cAMP、腺苷環(huán)化酶（adenylyl cyclase, AC）水平和谷氨酸受體水平降低。這些研究結(jié)果為我們探討VD動物模型腦組織內(nèi)NMDA受體、鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制及cAMP改變提供了線索。 此外，二氫麥角環(huán)肽在治療VD方面具有明顯的療效，成為治療癡呆的一線藥物；而石杉堿甲為治療癡呆的一種新藥，療效及藥理學(xué)機制尚在研究中。因此，我們以二藥作為藥物治療組，觀察了其對VD小鼠上述指標(biāo)的影響，探討其治療癡呆的新藥理學(xué)機制。本研究采用反復(fù)缺血 再灌注誘發(fā)小鼠VD動物模型，觀察VD時海馬CA1區(qū)組織病理學(xué)改變及第三腦室正中隆起、第四腦室外側(cè)隱窩掃描電鏡特征，檢測海馬組織NMDA受體的表達及轉(zhuǎn)錄水平、[Ca2+]i、CaM及CaMPKⅡ、cAMP水平，以探討VD的細(xì)胞分子生物學(xué)發(fā)病機制。 小鼠VD模型的建立及海馬組織病理學(xué)特征 小鼠331只，分為正常對照組（n = 66）、假手術(shù)對照組（n =66）、VD模型組（n = 67）、二氫麥角環(huán)肽組（n = 66）、石杉堿甲組（n = 66）。采用頸總動脈結(jié)扎，經(jīng)過連續(xù)三次腦組織缺血20 min 再灌注10 min，建立VD小鼠模型。同時設(shè)立正常對照組、假手術(shù)對照組、二氫麥角環(huán)肽組、石杉堿甲組；制造VD模型的第29天、30天，各組小鼠分別進行跳臺試驗和水迷宮試驗，對其學(xué)習(xí)和記憶成績測試；HE和硫堇染色下觀察海馬組織形態(tài)學(xué)變化，超薄切片透射電鏡觀察海馬細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化。 1.1 學(xué)習(xí)成績 術(shù)后第29天，分別進行跳臺試驗和水迷宮試驗，，測試跳臺試驗反應(yīng)時間（sec）和錯誤次數(shù)（number / 5 min）作為學(xué)習(xí)成績，水迷宮試驗游完全程時間（sec）和錯誤次數(shù)（number / 3 min）作為學(xué)習(xí)成績。 跳臺試驗結(jié)果顯示：⑴與正常對照組的反應(yīng)時間（49.86±11.24） WP=7 和假手術(shù)對照組的反應(yīng)時間（50.77±10.56）比較，VD模型組小鼠學(xué)習(xí)階段的反應(yīng)時間（84.40±12.15）明顯延長（P0.01）；⑵與VD模型組的反應(yīng)時間比較，二氫麥角環(huán)肽組小鼠學(xué)習(xí)階段的反應(yīng)時間（59.21±13.24）及石杉堿甲組小鼠學(xué)習(xí)階段的的反應(yīng)時間（61.14±15.23）均明顯縮短（P0.01）；⑶與正常對照組的錯誤次數(shù)（1.09±0.31）和假手術(shù)對照組的錯誤次數(shù)（1.22±0.28）比較，VD模型組小鼠學(xué)習(xí)階段的錯誤次數(shù)（3.70±0.31）明顯增加（P0.01）；⑷與VD模型組的錯誤次數(shù)比較，二氫麥角環(huán)肽組小鼠學(xué)習(xí)階段的錯誤次數(shù)（1.51±0.40）及石杉堿甲組小鼠學(xué)習(xí)階段的的錯誤次數(shù)（1.34±0.33）均明顯減少（P0.01）；⑸正常對照組、假手術(shù)對照組、石杉堿甲組、二氫麥角環(huán)肽組之間的學(xué)習(xí)成績無顯著性差異（P0.05）。 水迷宮試驗結(jié)果顯示：⑴與正常對照組的游全程時間（80.67±35.42）和假手術(shù)對照組的游全程時間（88.16±32.56）比較，VD模型組小鼠學(xué)習(xí)階段的游全程時間（146.60±33.39）明顯延長（P0.01）；⑵與VD模型組的游全程時間比較，二氫麥角環(huán)肽組小鼠學(xué)習(xí)階段的游全程時間（115.23±40.21）及石杉堿甲組小鼠學(xué)習(xí)階段的游全程時間（102.51±49
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號】：R749.16

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本文編號：2637873