【摘要】：目的:重性抑郁障礙(Major Depressive Disorder,MDD)是一類發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且具有遺傳易感性的臨床常見疾病。既往研究表明,抑郁障礙的發(fā)病及臨床癥狀與生物節(jié)律顯著相關(guān)。而CLOCK基因是調(diào)節(jié)生物節(jié)律的關(guān)鍵性基因。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于CLOCK基因多態(tài)性與抑郁障礙的關(guān)聯(lián)研究多集中于病因?qū)W方面。并且尚未在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)CLOCK基因多態(tài)性與抗抑郁療效顯著相關(guān)的文章報(bào)道。因此本研究旨在分析時(shí)鐘基因(CLOCK基因)多態(tài)性與選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)抗抑郁療效、抑郁癥狀及副作用的關(guān)系。方法:以符合DSM-Ⅳ中重性抑郁障礙診斷為標(biāo)準(zhǔn)納入600名患者,在基線時(shí)收集所有患者的一般人口學(xué)數(shù)據(jù)和外周血樣本。在后續(xù)治療的過程中使用單一選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs),總計(jì)有331名患者最終完成6周的治療隨訪。采用17條目漢密頓抑郁量表(HAMD_(17))對(duì)患者的臨床癥狀及抗抑郁效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療6周結(jié)束時(shí)HAMD_(17)的總分減分率在50%以上,被認(rèn)為是有效的,否則為無效。治療6周結(jié)束時(shí),HAMD_(17)總分不超過7分的,被認(rèn)為已達(dá)到緩解,否則為無緩解。以基線期HAMD_(17)的7項(xiàng)癥狀群因子得分反映患者的臨床癥狀特點(diǎn)。以副反應(yīng)評(píng)價(jià)量表(TESS/UKU)評(píng)估治療過程中出現(xiàn)的副反應(yīng)。采用PCR及基因測(cè)序法對(duì)CLOCK基因的4個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行分型。本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0數(shù)據(jù)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析:不同組間計(jì)數(shù)資料(如基因型頻數(shù)等)的比較采用χ~2檢驗(yàn);不同組間的計(jì)量資料(如量表得分等)的比較采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)或單因素方差分析(one-way ANOVA)。結(jié)果:1.Hardy-Weinberg遺傳平衡(HWE)檢驗(yàn)本研究中CLOCK基因的4個(gè)SNP即rs11932595,rs12504300,rs3805148及rs534654,經(jīng)擬合優(yōu)度檢驗(yàn)分析均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡(P0.05),說明本研究樣本人群具有群體代表性。2.一般人口學(xué)資料分析對(duì)所有患者的性別、年齡、婚姻狀況、家族史、HAMD_(17)基線分及HAMD_(17) 6周末得分在有效組與無效組,緩解組與未緩解組間之間的差異進(jìn)行了分析。其中,婚姻狀況分布在有效組與無效組間存在差異(P=0.000)。HAMD_(17) 6周末得分在有效與無效組間存在顯著性差異(P=0.000),在緩解組與未緩解組間也存在顯著性差異(P=0.000)。其余一般資料在兩組間均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3.SNPs與抗抑郁療效的關(guān)聯(lián)分析3.1有效組與無效組SNPs基因型分布比較研究發(fā)現(xiàn)rs11932595基因型分布在有效組與無效組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035),即無G等位基因的個(gè)體有效率(AA基因型)高于有G等位基因的個(gè)體有效率(GG+GA基因型)(χ~2=4.445,OR=2.31),但上述結(jié)果未能通過FDR(False Discovery Rate)校正(P=0.070)。3.2緩解組與未緩解組SNPs基因型分布比較各SNPs基因型分布在緩解組與未緩解組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.SNPs與抑郁癥狀的關(guān)聯(lián)分析我們發(fā)現(xiàn)rs534654 GG基因型在體重因子方面的得分顯著低于AG基因型,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。5.SNPs與副反應(yīng)的關(guān)聯(lián)分析我們發(fā)現(xiàn)rs12504300在惡心嘔吐副反應(yīng)中基因型分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012),即不攜帶C等位基因(GG)者比攜帶C等位基因者(CC+GC)更易發(fā)生惡心嘔吐(χ~2=6.339,OR=5.56)。rs3805148在便秘及惡心嘔吐副反應(yīng)中基因型分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016;P=0.021),即不攜帶C等位基因(AA)者比攜帶C等位基因者(CC+CA)更易發(fā)生便秘及惡心嘔吐(χ~2=5.784,OR=4.26;χ~2=5.304,OR=4.93)結(jié)論:1.CLOCK基因多態(tài)性位點(diǎn)rs11932595可能與中國(guó)漢族重性抑郁障礙患者SSRIs抗抑郁療效有關(guān)。2.CLOCK基因多態(tài)性位點(diǎn)rs534654可能與抑郁障礙患者體重減輕有關(guān)。3.CLOCK基因多態(tài)性位點(diǎn)rs12504300及rs3805148可能與SSRIs治療過程中出現(xiàn)的副反應(yīng)有關(guān)。
【圖文】：

圖 1：人體睡眠-覺醒、體溫、激素、血壓等的晝夜周期性節(jié)律并通過核心鐘基因、下游鐘控基因（Clock-Controlled Genes，CCG）及相關(guān)蛋白質(zhì)形成的轉(zhuǎn)錄-翻譯事件形成層級(jí)擴(kuò)大的周期性振蕩[16-17]（如圖 2 所示）。目前已明確的哺乳動(dòng)物的核心鐘基因主要有 CLOCK、BMAL1(ARNTL)、PER1/2/3、CRY1/2，下游鐘控基因主要有 npas2、rev-erbα、hlf、dbp、tef、e4bp4、stral3/dec1、rorα、ck1ε、ck1δ、Tim、dec2。2.CLOCK 基因的重要性CLOCK（Circadian Locomotor Output Cycles Kaput）基因作為調(diào)控生物節(jié)律的核心基因，在周期性振蕩的環(huán)路中起著不可替代的作用。在生物節(jié)律的起始，由CLOCK 基因與 BMAL1 基因編碼的蛋白結(jié)合形成異質(zhì)二聚體，并且與 PER 基因(PER1, PER2, PER3)與 CRY 基因(CRY1, CRY2)上游的 E-box 增強(qiáng)子元素結(jié)合，同時(shí)

3圖 2：核心鐘基因及下游鐘控基因形成的反饋控制環(huán)路其他周期性表達(dá)的節(jié)律性基因不同，哺乳動(dòng)物的 CLOCK 基因在下丘（SCN）幾乎是構(gòu)成性的表達(dá)[21]，并且對(duì)于人類來說這種構(gòu)成性表達(dá)黏膜、皮膚以及外周血中觀察到[22-24]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CLO周血、海馬及前額葉皮質(zhì)具有同步共表達(dá)的現(xiàn)象，這項(xiàng)結(jié)果提示 CLO周血中的表達(dá)可能是它在大腦中有效性的一個(gè)良好標(biāo)志[25]。CLOCK 白質(zhì)既是轉(zhuǎn)錄因子又是乙酰轉(zhuǎn)移酶[26-27]，，這意味著 CLOCK 基因的表其下游基因產(chǎn)生遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)的雙重作用。物節(jié)律及 CLOCK 基因與抑郁障礙的關(guān)系合既往大量的研究結(jié)果，生物節(jié)律與抑郁障礙的關(guān)系，可以大致歸結(jié)
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2633408