【摘要】：目的:重性抑郁障礙(Major Depressive Disorder,MDD)是一類發(fā)病機制復雜且具有遺傳易感性的臨床常見疾病。既往研究表明,抑郁障礙的發(fā)病及臨床癥狀與生物節(jié)律顯著相關(guān)。而CLOCK基因是調(diào)節(jié)生物節(jié)律的關(guān)鍵性基因。目前國內(nèi)外關(guān)于CLOCK基因多態(tài)性與抑郁障礙的關(guān)聯(lián)研究多集中于病因?qū)W方面。并且尚未在中國人群中發(fā)現(xiàn)CLOCK基因多態(tài)性與抗抑郁療效顯著相關(guān)的文章報道。因此本研究旨在分析時鐘基因(CLOCK基因)多態(tài)性與選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)抗抑郁療效、抑郁癥狀及副作用的關(guān)系。方法:以符合DSM-Ⅳ中重性抑郁障礙診斷為標準納入600名患者,在基線時收集所有患者的一般人口學數(shù)據(jù)和外周血樣本。在后續(xù)治療的過程中使用單一選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs),總計有331名患者最終完成6周的治療隨訪。采用17條目漢密頓抑郁量表(HAMD_(17))對患者的臨床癥狀及抗抑郁效果進行評價。治療6周結(jié)束時HAMD_(17)的總分減分率在50%以上,被認為是有效的,否則為無效。治療6周結(jié)束時,HAMD_(17)總分不超過7分的,被認為已達到緩解,否則為無緩解。以基線期HAMD_(17)的7項癥狀群因子得分反映患者的臨床癥狀特點。以副反應評價量表(TESS/UKU)評估治療過程中出現(xiàn)的副反應。采用PCR及基因測序法對CLOCK基因的4個多態(tài)性位點進行分型。本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0數(shù)據(jù)包進行統(tǒng)計分析:不同組間計數(shù)資料(如基因型頻數(shù)等)的比較采用χ~2檢驗;不同組間的計量資料(如量表得分等)的比較采用獨立樣本T檢驗或單因素方差分析(one-way ANOVA)。結(jié)果:1.Hardy-Weinberg遺傳平衡(HWE)檢驗本研究中CLOCK基因的4個SNP即rs11932595,rs12504300,rs3805148及rs534654,經(jīng)擬合優(yōu)度檢驗分析均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡(P0.05),說明本研究樣本人群具有群體代表性。2.一般人口學資料分析對所有患者的性別、年齡、婚姻狀況、家族史、HAMD_(17)基線分及HAMD_(17) 6周末得分在有效組與無效組,緩解組與未緩解組間之間的差異進行了分析。其中,婚姻狀況分布在有效組與無效組間存在差異(P=0.000)。HAMD_(17) 6周末得分在有效與無效組間存在顯著性差異(P=0.000),在緩解組與未緩解組間也存在顯著性差異(P=0.000)。其余一般資料在兩組間均無顯著性統(tǒng)計學差異(P0.05)。3.SNPs與抗抑郁療效的關(guān)聯(lián)分析3.1有效組與無效組SNPs基因型分布比較研究發(fā)現(xiàn)rs11932595基因型分布在有效組與無效組之間的差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.035),即無G等位基因的個體有效率(AA基因型)高于有G等位基因的個體有效率(GG+GA基因型)(χ~2=4.445,OR=2.31),但上述結(jié)果未能通過FDR(False Discovery Rate)校正(P=0.070)。3.2緩解組與未緩解組SNPs基因型分布比較各SNPs基因型分布在緩解組與未緩解組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。4.SNPs與抑郁癥狀的關(guān)聯(lián)分析我們發(fā)現(xiàn)rs534654 GG基因型在體重因子方面的得分顯著低于AG基因型,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.010)。5.SNPs與副反應的關(guān)聯(lián)分析我們發(fā)現(xiàn)rs12504300在惡心嘔吐副反應中基因型分布差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.012),即不攜帶C等位基因(GG)者比攜帶C等位基因者(CC+GC)更易發(fā)生惡心嘔吐(χ~2=6.339,OR=5.56)。rs3805148在便秘及惡心嘔吐副反應中基因型分布差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.016;P=0.021),即不攜帶C等位基因(AA)者比攜帶C等位基因者(CC+CA)更易發(fā)生便秘及惡心嘔吐(χ~2=5.784,OR=4.26;χ~2=5.304,OR=4.93)結(jié)論:1.CLOCK基因多態(tài)性位點rs11932595可能與中國漢族重性抑郁障礙患者SSRIs抗抑郁療效有關(guān)。2.CLOCK基因多態(tài)性位點rs534654可能與抑郁障礙患者體重減輕有關(guān)。3.CLOCK基因多態(tài)性位點rs12504300及rs3805148可能與SSRIs治療過程中出現(xiàn)的副反應有關(guān)。
【圖文】：

圖 1：人體睡眠-覺醒、體溫、激素、血壓等的晝夜周期性節(jié)律并通過核心鐘基因、下游鐘控基因（Clock-Controlled Genes，CCG）及相關(guān)蛋白質(zhì)形成的轉(zhuǎn)錄-翻譯事件形成層級擴大的周期性振蕩[16-17]（如圖 2 所示）。目前已明確的哺乳動物的核心鐘基因主要有 CLOCK、BMAL1(ARNTL)、PER1/2/3、CRY1/2，下游鐘控基因主要有 npas2、rev-erbα、hlf、dbp、tef、e4bp4、stral3/dec1、rorα、ck1ε、ck1δ、Tim、dec2。2.CLOCK 基因的重要性CLOCK（Circadian Locomotor Output Cycles Kaput）基因作為調(diào)控生物節(jié)律的核心基因，在周期性振蕩的環(huán)路中起著不可替代的作用。在生物節(jié)律的起始，由CLOCK 基因與 BMAL1 基因編碼的蛋白結(jié)合形成異質(zhì)二聚體，并且與 PER 基因(PER1, PER2, PER3)與 CRY 基因(CRY1, CRY2)上游的 E-box 增強子元素結(jié)合，同時

3圖 2：核心鐘基因及下游鐘控基因形成的反饋控制環(huán)路其他周期性表達的節(jié)律性基因不同，哺乳動物的 CLOCK 基因在下丘（SCN）幾乎是構(gòu)成性的表達[21]，并且對于人類來說這種構(gòu)成性表達黏膜、皮膚以及外周血中觀察到[22-24]。在一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)，CLO周血、海馬及前額葉皮質(zhì)具有同步共表達的現(xiàn)象，這項結(jié)果提示 CLO周血中的表達可能是它在大腦中有效性的一個良好標志[25]。CLOCK 白質(zhì)既是轉(zhuǎn)錄因子又是乙酰轉(zhuǎn)移酶[26-27]，，這意味著 CLOCK 基因的表其下游基因產(chǎn)生遺傳學及表觀遺傳學的雙重作用。物節(jié)律及 CLOCK 基因與抑郁障礙的關(guān)系合既往大量的研究結(jié)果，生物節(jié)律與抑郁障礙的關(guān)系，可以大致歸結(jié)
【學位授予單位】：山西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R749.4

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本文編號：2633408