【摘要】：目的:瘦素(Leptin)是由肥胖基因編碼,并從脂肪細(xì)胞分泌的重要神經(jīng)肽。其對(duì)學(xué)習(xí)記憶障礙和藥物成癮等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要的調(diào)控作用。近年來的研究表明,leptin對(duì)情緒障礙也具有重要的調(diào)控作用。抑郁癥作為一種慢性精神疾病伴隨著極高的復(fù)發(fā)率和自殺率。它已經(jīng)成為嚴(yán)重影響社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展,迫切需要解決的公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)女性抑郁癥發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性,因而針對(duì)女性抑郁癥的研究得到了廣泛的關(guān)注。臨床數(shù)據(jù)顯示:女性體內(nèi)leptin的表達(dá)水平要高于男性2-4倍,并與雌激素的表達(dá)呈正相關(guān)性。雌激素可能介導(dǎo)了leptin的抗抑郁樣作用。然而,leptin是否具有抗抑郁作用,該作用是否介導(dǎo)雌激素的調(diào)控尚未見報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)以卵巢摘除誘導(dǎo)圍絕經(jīng)期抑郁的小鼠為模型,基于抑郁癥的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說及神經(jīng)環(huán)路假說,從行為藥理學(xué),免疫印跡及免疫熒光染色等實(shí)驗(yàn)方法,考察leptin的抗抑郁作用及受雌激素調(diào)控的可能機(jī)制,為女性抑郁癥的治療提供新的理論依據(jù)。方法:實(shí)驗(yàn)使用60只成年雌性ICR小鼠,按照隨機(jī)分組原則分為五組(n=12):假手術(shù)組(sham),卵巢摘除組(OVX),leptin組(OVX+L),leptin+tamoxifen組(OVX+L+T),tamoxifen組(OVX+T)。小鼠適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境3d后,腹腔注射戊巴比妥鈉(65mg/kg)麻醉,模型小鼠進(jìn)行雙側(cè)卵巢摘除,sham組只摘除周圍脂肪組織不進(jìn)行摘除卵巢。術(shù)后恢復(fù)7d后灌胃給藥tamoxifen(15mg/kg),30min后腹腔注射給藥leptin(1mg/kg),其他各組小鼠給予生理鹽水。最后給藥30min后進(jìn)行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,各組隨機(jī)選取7只小鼠斷頭取其前額葉皮質(zhì)和海馬組織,用Western Blot法測(cè)定CREB、pCREB和BDNF的表達(dá)量。各組隨機(jī)選取5只小鼠對(duì)其內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)注射熒光金,利用免疫熒光染色技術(shù)測(cè)定海馬到前額葉皮質(zhì)的投射和海馬區(qū)c-fos表達(dá)量的變化。結(jié)果:1.行為藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中,各組小鼠的水平運(yùn)動(dòng)量和垂直運(yùn)動(dòng)量均未出現(xiàn)明顯差異;與OVX組相比,OVX+L組小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間明顯縮短(p0.05)、游泳時(shí)間明顯延長(zhǎng)(p0.05);與OVX+L相比OVX+L+T組在不動(dòng)時(shí)間和游泳時(shí)間結(jié)果有顯著差異(p0.05)。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明leptin改善卵巢摘除所引發(fā)的小鼠抑郁行為,tamoxifen起到了一定程度上拮抗leptin的作用。2.OVX組小鼠前額葉皮質(zhì)腦區(qū)內(nèi)CREB、pCREB和BDNF表達(dá)水平及pCREB/CREB的比率顯著減少,與sham組相比差別有顯著性(p0.05);OVX組海馬腦區(qū)內(nèi)CREB和BDNF表達(dá)水平顯著減少,與sham組相比差別有顯著性(p0.05);OVX+L組前額葉皮質(zhì)腦區(qū)內(nèi)CREB、pCREB的表達(dá)水平及pCREB/CREB的比率與OVX組相比顯著增加(p0.05);OVX+L組海馬腦區(qū)內(nèi)CREB、pCREB和BDNF表達(dá)水平及pCREB/CREB的比率與OVX組相比顯著增加(p0.05);OVX+L+T組在pCREB的表達(dá)水平、pCREB/CREB的比率及海馬腦區(qū)CREB、BDNF的表達(dá)水平上與OVX+L組相比顯著增加(p0.05)。結(jié)果提示leptin能夠上調(diào)CREB-BDNF信號(hào)通路蛋白水平而改善卵巢摘除引發(fā)的抑郁樣行為,tamoxifen作為雌激素的受體拮抗劑在一定程度上拮抗了leptin改善抑郁的作用。3.OVX組海馬腦區(qū)內(nèi)c-Fos神經(jīng)元的表達(dá)水平顯著減少,與sham組相比差別有顯著性(p0.01);OVX+L組海馬腦區(qū)內(nèi)c-Fos神經(jīng)元的表達(dá)水平與OVX組相比顯著增加(p0.05)。在海馬腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)熒光金陽性細(xì)胞,但在海馬腦區(qū)邊緣、皮質(zhì)和丘腦等腦區(qū)發(fā)現(xiàn)了陽性表達(dá);結(jié)果提示leptin上調(diào)c-Fos的表達(dá)水平改善卵巢摘除引起的抑郁。結(jié)論:卵巢摘除模型小鼠的CREB、pCREB、BDNF表達(dá)水平及pCREB/CREB比率顯著下降,提示CREB-BDNF信號(hào)通路與卵巢摘除小鼠抑郁發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Leptin通過上調(diào)CREB-BDNF信號(hào)通路蛋白表達(dá)水平及上調(diào)海馬區(qū)c-Fos神經(jīng)元表達(dá)水平,改善卵巢摘除模型小鼠的抑郁樣行為。雌激素的受體拮抗劑tamoxifen對(duì)leptin的抗抑郁作用具有一定的拮抗作用。
【圖文】：

圖 3.1 Leptin 對(duì) OVX 小鼠的水平和垂直自發(fā)運(yùn)動(dòng)量的影響Fig. 3.1 Effect of leptin on line crossing and rearing activity of OVX mice注：曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)。A: OVX 小鼠水平自發(fā)運(yùn)動(dòng)量；B:OVX 小鼠垂直自發(fā)運(yùn)動(dòng)量。數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(Mean+SEM)表示，n = 7。

圖 3.2 Leptin 對(duì) OVX 小鼠強(qiáng)迫游泳的影響Fig. 3.2 Effect of leptin on immolility , swimming and climbing time of OVX mice in FST注：強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)。A：小鼠不動(dòng)時(shí)間；B：小鼠游泳時(shí)間；C：小鼠攀爬行為時(shí)間。數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(Mean+SEM)表示, n = 7，，* p < 0.05。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2630373