【摘要】： 基因-環(huán)境相互作用在抑郁癥的發(fā)病中起著重要作用,其中,應(yīng)激事件是一個(gè)非常關(guān)鍵的非遺傳因素。數(shù)十年的研究揭示出抑郁癥的相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制,大致分為兩個(gè)方向,一是神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌假說,認(rèn)為抑郁癥的基礎(chǔ)在于大腦內(nèi)多種化學(xué)物質(zhì)和體內(nèi)激素的失衡,例如單胺類遞質(zhì)濃度的降低,下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸過度激活等;另一個(gè)是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)假說,認(rèn)為神經(jīng)重構(gòu)和神經(jīng)元活性的改變是這一疾病的基礎(chǔ),其相關(guān)的分子包括神經(jīng)營養(yǎng)/生長因子以及神經(jīng)粘附因子等。性激素很大程度的參與了抑郁癥和應(yīng)激反應(yīng),其機(jī)制可能在于它可以調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)因子。在這里,我們使用了強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和慢性應(yīng)激模型,對性激素對應(yīng)激行為反應(yīng)的調(diào)控作用及其相關(guān)分子機(jī)制進(jìn)行了一定的探討。 1.應(yīng)激過程中3β-diol對行為反應(yīng)以及CRH轉(zhuǎn)錄的類雌激素樣作用 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和精氨酸加壓素(AVP)作為HPA軸上游的兩個(gè)神經(jīng)肽,在應(yīng)激過程中起著重要作用,它們對于應(yīng)激的反應(yīng)也受到性激素的調(diào)控。3β-diol是雄激素雙氫睪酮(DHT)的代謝產(chǎn)物,然而它本身卻不具有雄激素的作用,相反,以前的研究發(fā)現(xiàn)它在前列腺中起著類雌激素作用。它可以與雌激素受體結(jié)合,促進(jìn)由雌激素反應(yīng)元件介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。我們用體外轉(zhuǎn)染和體內(nèi)試驗(yàn)研究了它對于應(yīng)激相關(guān)的行為以及CRH和AVP表達(dá)的作用。我們的結(jié)果顯示,在CHO-K1細(xì)胞系中,當(dāng)轉(zhuǎn)染了雌激素受體時(shí),3β-diol能夠顯著性的促進(jìn)CRH和AVP的啟劫子活性。慢性給予3β-diol能減少強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中大鼠的靜止不動時(shí)間,也能促進(jìn)由強(qiáng)迫游泳引起的CRH mRNA的表達(dá),而急性給予不能產(chǎn)生這一作用。這一結(jié)果表明,3β-diol在情感相關(guān)行為中起著一定的抗抑郁作用,對于CRH的調(diào)控,3β-diol表現(xiàn)出了類雌激素作用。 2.慢性應(yīng)激模型海馬和前額葉皮層神經(jīng)粘附因子的表達(dá):考慮性激素參與 我們研究了假手術(shù)和去勢后雄性大鼠中慢性溫和應(yīng)激引起的行為學(xué)和神經(jīng)粘附因子(NCAM)表達(dá)水平的改變。我們發(fā)現(xiàn),慢性應(yīng)激能顯著性降低大鼠前額葉皮層中的NCAM表達(dá),而海馬各亞區(qū)中的表達(dá)不受影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示了雄激素參與了應(yīng)激相關(guān)的行為反應(yīng)。在假手術(shù)大鼠中,慢性應(yīng)激能誘導(dǎo)出一個(gè)典型的抑郁癥表現(xiàn),即欣快感缺乏,而對于去勢后大鼠的欣快感體驗(yàn)行為不產(chǎn)生影響。去勢術(shù)對于由應(yīng)激引起的NCAM表達(dá)改變不發(fā)生作用。因此我們推測,盡管NCAM在慢性應(yīng)激過程中起了一定的作用,但是它并不介導(dǎo)性激素對于應(yīng)激相關(guān)行為的影響。
【圖文】：

應(yīng)的重要系統(tǒng)，其在抑郁癥發(fā)病過程中的作用也得到了廣泛而深入的研究。2.2.1下丘腦一垂體一腎上腺軸如圖1.2所示，在正常大腦中，當(dāng)大腦接收外界刺激時(shí)，下丘腦室旁核 (Paraventrieularnueleus，pVN)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(eortieotrophin releasinghormone，，CRH)和精氨酸加壓素(a電 ininevasopressin，AVp)，這兩個(gè)神經(jīng)

第1章緒論Duman，2006)。VEGF能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，在促神經(jīng)發(fā)生的過程中與BDNF起著協(xié)同作用(caoetal.，2004:Jinetal.，2002)。除此之外，其它一些神經(jīng)營養(yǎng)/生長因子在抑郁癥發(fā)病中的作用也在廣泛的研究中，例如抑郁癥患者海馬中成纖維生長因子(fibroblastgrowthfaetor，F(xiàn)GF)家族的fL個(gè)基因都有下調(diào)(Turneretal.，2006);腫瘤壞死因子(tumorneerosisfaetor)刊Fa在應(yīng)激和抗抑郁藥處理的海馬中被調(diào)節(jié)等(simeneta一，2006)。1.2.3.3神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)假說中抗抑郁藥的作用機(jī)制
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R749.4

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本文編號：2618416