【摘要】： 阿爾茨海默氏病(Alzheimer disease,AD)是一種以漸進(jìn)性記憶力喪失和認(rèn)知障礙為主要癥狀的神經(jīng)退行性疾病,在AD病人有兩個(gè)主要的病理特征:神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣沉積斑。淀粉樣沉積斑主要由淀粉樣蛋白(Aβ)組成的。目前,Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)是流行的AD發(fā)病機(jī)理,而Aβ是由β分泌酶和γ分泌酶順序切割產(chǎn)生的,Presenilinl(PS1)又是γ分泌酶復(fù)合體的主要組成和活化中心,所以對(duì)于PS1的功能研究對(duì)闡述AD的發(fā)病機(jī)制有著重要意義。 我們實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)用酵母雙雜交和免疫共沉淀方法確定CHIP(carboxylterminus of Hsc70-interacting protein)通過(guò)其TPR結(jié)構(gòu)域能與PS1相互作用。CHIP一方面具有E3泛素連接酶活性,可以泛素化底物蛋白促進(jìn)其蛋白酶體降解途徑,另一方面CHIP可以作為分子伴侶穩(wěn)定與其相互作用的蛋白。在本論文中,我們研究了CHIP-PS1相互作用對(duì)于PS1的功能影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)過(guò)量表達(dá)CHIP不會(huì)增加PS1的泛素化水平,但是可以穩(wěn)定全長(zhǎng)PS1及PS1-CTF(C-terminal fragment)和PS1-NTF(N-terminal fragment),進(jìn)而增強(qiáng)γ分泌酶的活性,使Aβ產(chǎn)生增加。我們還發(fā)現(xiàn),CHIP對(duì)γ分泌酶活性的影響不具有底物特異性,γ分泌酶對(duì)Notch的剪切也增加�？傊�,我們的數(shù)據(jù)表明CHIP通過(guò)與PS1相互作用調(diào)節(jié)γ分泌酶的活性。
【圖文】：

圖1.2Ap級(jí)聯(lián)假說(shuō)Figure1.2p一amyloideascadeshyPothesis(引自HaassC，etal.MoleeularCellBiology.Zoo7)減少【，8]，，為人源ApoE基因遺傳變異性的供了有力的證據(jù)。第四，越來(lái)越多的證據(jù)指性AD的發(fā)病中起了重要的作用「3”一3]�？偠鳤D發(fā)病的首要因素是一致的，其他的疾病Ap產(chǎn)生和清除失衡的結(jié)果。制解釋Ap導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的死亡，包括細(xì))和一氧化氮的產(chǎn)生，引起膜流動(dòng)性降低、

2.2淀粉樣前體蛋白水解和Ap的產(chǎn)生APP的剪切過(guò)程可以分為兩個(gè)途徑:淀粉源途徑和非淀粉源途徑。前者導(dǎo)致Ap的產(chǎn)生，而后者只產(chǎn)生一個(gè)無(wú)毒性的分泌性片段(圖1.3)。這兩個(gè)途徑至少由三個(gè)剪切事件介導(dǎo)完成。APP的淀粉源途徑由p分泌酶的剪切起始，產(chǎn)生一個(gè)較大的分泌性的氨基端質(zhì)膜外片段sAPPp。剩下的99個(gè)氨基酸梭基端殘余片段(C99)接著被Y分泌酶剪切，產(chǎn)生Ap和一個(gè)游離的APP胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(AlcD)。AlcD可以轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄因子的作用16’]。，分泌酶在Val637和Ile638間切割產(chǎn)生Ap40(在App695異構(gòu)體中)，而在Ala639后切割產(chǎn)生A困2。Y分泌酶切割剩下的梭基端片段是預(yù)期57或59個(gè)氨基酸的片段
【學(xué)位授予單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

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1 李藝,劉中霖,邢貽剛;12號(hào)染色體與阿爾茨海默病遺傳易患性關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè);2004年03期

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本文編號(hào)：2615714