發(fā)布時間：2020-04-06 00:06

【摘要】： 阿爾茨海默氏病(Alzheimer disease,AD)是一種以漸進性記憶力喪失和認知障礙為主要癥狀的神經(jīng)退行性疾病,在AD病人有兩個主要的病理特征:神經(jīng)纖維纏結和淀粉樣沉積斑。淀粉樣沉積斑主要由淀粉樣蛋白(Aβ)組成的。目前,Aβ級聯(lián)假說是流行的AD發(fā)病機理,而Aβ是由β分泌酶和γ分泌酶順序切割產生的,Presenilinl(PS1)又是γ分泌酶復合體的主要組成和活化中心,所以對于PS1的功能研究對闡述AD的發(fā)病機制有著重要意義。 我們實驗室已經(jīng)用酵母雙雜交和免疫共沉淀方法確定CHIP(carboxylterminus of Hsc70-interacting protein)通過其TPR結構域能與PS1相互作用。CHIP一方面具有E3泛素連接酶活性,可以泛素化底物蛋白促進其蛋白酶體降解途徑,另一方面CHIP可以作為分子伴侶穩(wěn)定與其相互作用的蛋白。在本論文中,我們研究了CHIP-PS1相互作用對于PS1的功能影響。結果發(fā)現(xiàn),細胞內過量表達CHIP不會增加PS1的泛素化水平,但是可以穩(wěn)定全長PS1及PS1-CTF(C-terminal fragment)和PS1-NTF(N-terminal fragment),進而增強γ分泌酶的活性,使Aβ產生增加。我們還發(fā)現(xiàn),CHIP對γ分泌酶活性的影響不具有底物特異性,γ分泌酶對Notch的剪切也增加�？傊�,我們的數(shù)據(jù)表明CHIP通過與PS1相互作用調節(jié)γ分泌酶的活性。
【圖文】：

圖1.2Ap級聯(lián)假說Figure1.2p一amyloideascadeshyPothesis(引自HaassC，etal.MoleeularCellBiology.Zoo7)減少【，8]，，為人源ApoE基因遺傳變異性的供了有力的證據(jù)。第四，越來越多的證據(jù)指性AD的發(fā)病中起了重要的作用「3”一3]�？偠鳤D發(fā)病的首要因素是一致的，其他的疾病Ap產生和清除失衡的結果。制解釋Ap導致神經(jīng)元細胞的死亡，包括細)和一氧化氮的產生，引起膜流動性降低、

2.2淀粉樣前體蛋白水解和Ap的產生APP的剪切過程可以分為兩個途徑:淀粉源途徑和非淀粉源途徑。前者導致Ap的產生，而后者只產生一個無毒性的分泌性片段(圖1.3)。這兩個途徑至少由三個剪切事件介導完成。APP的淀粉源途徑由p分泌酶的剪切起始，產生一個較大的分泌性的氨基端質膜外片段sAPPp。剩下的99個氨基酸梭基端殘余片段(C99)接著被Y分泌酶剪切，產生Ap和一個游離的APP胞內結構域(AlcD)。AlcD可以轉移進入細胞核發(fā)揮其轉錄因子的作用16’]。，分泌酶在Val637和Ile638間切割產生Ap40(在App695異構體中)，而在Ala639后切割產生A困2。Y分泌酶切割剩下的梭基端片段是預期57或59個氨基酸的片段
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2009
【分類號】：R749.16

【共引文獻】

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1 李藝,劉中霖,邢貽剛;12號染色體與阿爾茨海默病遺傳易患性關聯(lián)的研究進展[J];國外醫(yī)學.神經(jīng)病學神經(jīng)外科學分冊;2004年03期

2 劉玲玲;盛柏楊;龔鍇;趙南明;張秀芳;唐佩福;公衍道;;淀粉樣肽Aβ導致線粒體功能紊亂的體內和體外研究[J];生物化學與生物物理進展;2010年02期

3 張偉,劉志敏;阿爾茨海默氏癥的研究進展[J];中國生物工程雜志;2003年12期

4 孟菁菁;黃大毛;唐發(fā)清;;蛋白質與蛋白質相互作用的研究進展[J];國際病理科學與臨床雜志;2008年06期

5 崔春愛;;阿爾茨海默病發(fā)病機制的研究[J];延邊大學醫(yī)學學報;2008年03期

6 王蓬文;李瑞晟;王虹;李勇;任映;朱志慧;孫海蕓;楊金鐸;孫建寧;;姜黃素對APPswe/PS1dE9雙轉基因小鼠Aβ生成和降解的影響[J];中國實驗動物學報;2010年05期

7 王成;游自立;張丁丁;;APLP1基因在皮羅卡平致癇大鼠海馬組織中表達水平降低(英文)[J];Neuroscience Bulletin;2009年03期

8 李中;丘東海;劉紅英;方瑩瑩;;老年性癡呆相關基因nicastrin啟動子區(qū)單核苷酸多態(tài)性分析[J];中山大學學報(醫(yī)學科學版);2008年01期

本文編號：2615714