發(fā)布時間：2020-04-03 07:23

【摘要】：正常血液循環(huán)對組織器官的生物學(xué)功能至關(guān)重要,尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。占體重2%人腦所消耗的能量大約占機體總耗能的20%。葡萄糖是腦耗能的唯一來源。人腦每天消耗大約120克葡萄糖,是機體靜息狀態(tài)下消耗量的60%。葡萄糖從血液進入腦實質(zhì)必須通過血腦屏障,且必須通過內(nèi)皮細胞上特殊的膜蛋白——葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporters, GLUTs)——來進行。目前已發(fā)現(xiàn)14種不同的GLUTs,它們的分布和功能不盡相同,主要分布于血腦屏障是GLUT1, GLUT1也被用作腦血管內(nèi)皮細胞的標志物。缺血性腦血管病是一類常見的,往往導(dǎo)致嚴重后果的疾病。目前尚無對缺血性腦血管病的人腦中GLUTs的水平的研究。 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是慢性中樞神經(jīng)退行性疾病。腦血管結(jié)構(gòu)和功能變化在AD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,但腦血管結(jié)構(gòu)和功能的改變?nèi)绾螌?dǎo)致AD的病理變化尚不清楚。 流行病學(xué)資料顯示二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是AD的危險因子之一。近年研究顯示胰島素不僅調(diào)節(jié)腦的糖代謝,也在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)活動中起重要調(diào)節(jié)作用,并可影響學(xué)習和記憶功能。對此進行研究有助于深入探討AD的發(fā)病機制,從而為預(yù)防／治療／延緩AD的發(fā)生發(fā)展提供依據(jù)。 第一部分 目的缺血性腦血管病變組織中GLUT1的研究 方法采用Western blots方法檢測了7例慢性微血管ICVD的尸檢腦組織中的GLUT1水平,并與11例同齡對照組比較。 結(jié)果GLUT1水平在ICVD組中顯著降低30%以上(P0.05),且GLUT1水平和低氧誘導(dǎo)因子-lα(Hypoxia-inducible factor-la, HIF-1α)水平呈正相關(guān)(P0.05),但GLUT1水平降低不伴隨有蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化水平的下降。 結(jié)論ICVD組腦組織中的GLUT1水平降低可能是由于HIF-1α的下調(diào)所致。 第二部分 目的探索阿爾茨海默病葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白變化與Tau蛋白過度磷酸化的關(guān)系。 方法采用Western blots方法檢測7例AD和7例對照腦組織中主要GLUTs——GLUT1-4水平,以及膠質(zhì)細胞標志物神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP),神經(jīng)元標志物鈣結(jié)合蛋白(calbindin), O-GlcNAc糖基化水平,tau蛋白磷酸化水平,HIF-1水平。 結(jié)果AD腦中GLUT1和GLUT3較對照顯著降低大約25-30%(P0.05),但GLUT2較對照組升高約1.5倍(P0.05),GLUT4在兩組間并無顯著差異。腦中O-GlcNAc糖基化水平與GLUT1(P0.05)或GLUT3(P0.05)水平正相關(guān)。GLUT1水平與多數(shù)被測位點tau磷酸化水平呈顯著性負相關(guān)。GLUT3水平和tau磷酸化水平負相關(guān),但僅位點Ser214和Ser262達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。前葉皮質(zhì)和全腦GLUT1和GLUT3水平與NFTs密度之間亦呈負相關(guān)。AD組HIF-1α水平較對照組顯著下降(約為對照組的40%)(P0.05)。AD腦中鈣結(jié)合蛋白的表達量無顯著改變。GFAP水平較對照組升高約1.2倍(P0.05),如GLUT2水平除以GFAP水平則該差異消失。 結(jié)論GLUT1和GLUT3水平降低可能導(dǎo)致葡萄糖攝�。x受損和AD腦中O-GlcNAc糖基化水平降低,這可能因HIF-1下調(diào)所致。為GLUT1和GLUT3水平下降導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)纖維變性提供了證據(jù)。AD腦中GLUT3水平下降不是神經(jīng)元喪失導(dǎo)致。AD腦組織中GLUT2升高可能因為星形膠質(zhì)細胞激活。 第三部分 目的探索糖尿病和阿爾茨海默病腦葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白、O-GIcNAc糖基化和tau磷酸化的關(guān)系。 方法采用Western blots方法檢測7例對照、11例T2DM、10例AD和8例T2DM-AD腦前葉皮質(zhì)中主要的GLUTs水平,蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化水平和tau磷酸化水平。 結(jié)果T2DM腦中GLUT3較對照組顯著下降(P0.05),但GLUT1和GLUT2水平則無明顯變化(P0.05)。T2DM組HIF-1α水平和對照組無明顯差異。T2DM、AD組GLUT3水平降低；GLUT1僅在AD組下降,T2DM組則無顯著變化；GLUT2在T2DM組無變化,但AD組顯著升高(P0.05)。在T2DM-AD組GLUT1和GLUT3水平與T2DM組相似,但GLUT2則與AD組相似。 T2DM腦中神經(jīng)元GLUT3水平較AD腦下降更甚。T2DM腦中蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化水平和AD一樣是下降的。AD腦中tau過度磷酸化的位點在T2DM腦中也存在過度磷酸化現(xiàn)象。 結(jié)論T2DM增加患AD風險的機制可能是影響腦葡萄糖攝�。x,進而下調(diào)蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化水平和促使tau過度磷酸化。
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R743.3;R749.16

【共引文獻】

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本文編號：2613119