【摘要】：目的:神經(jīng)絲輕鏈(Neurofilament light,NFL)是神經(jīng)絲的主要組成成分,大部分存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有髓鞘軸突中。軸突膜損傷可導(dǎo)致軸突中的NFL釋放進(jìn)入腦脊液和血漿,因此在阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)患者中,腦脊液和血漿NFL的升高一定程度上可表明軸突損傷和神經(jīng)元退行性變是AD的重要病理改變。血漿NFL作為AD生物學(xué)標(biāo)志物,在AD患者早期階段開始升高,且隨著病程進(jìn)展其水平不斷上升,其對AD診斷準(zhǔn)確率與AD核心的腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物如總tau蛋白、磷酸化tau蛋白、Aβ42相當(dāng)。以往利用腦脊液生物學(xué)標(biāo)記物進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了多個與AD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因,因此我們利用血漿NFL作為AD生物學(xué)標(biāo)記物進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)性研究,旨在發(fā)現(xiàn)新的影響血漿NFL和AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的基因突變。方法:本研究包括179名健康對照,176名輕度認(rèn)知功能障礙患者(mild cognitive impairment,MCI),172名AD患者。研究采用隊(duì)列來自于ADNI(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)數(shù)據(jù)庫,所有受試者僅限于符合所有質(zhì)控條件的非西班牙裔高加索人群。血漿NFL全基因基因組關(guān)聯(lián)性研究采用的是加性遺傳模型,即最小等位基因的劑量依賴性效應(yīng)模型,使用的分析軟件為Plink軟件。按照以下嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來探索血漿NFL與基因多態(tài)性的關(guān)系:單核苷酸多態(tài)性(SNPs)和參與者的call rate值98%,最小等位基因頻率(MAF)0.20,Hardy-Weinberg平衡測試P0.001。我們進(jìn)一步使用Plink軟件分析了影響血漿NFL水平的rs7943454位點(diǎn)與局部腦體積的相關(guān)性,采用的模型為線性回歸模型。采用單因素方差分析(ANOVA)對連續(xù)變量(血漿NFL水平,局部腦體積)的差異進(jìn)行分析,并采用Tukey多重比較檢驗(yàn)進(jìn)行各組變量之間的兩兩對比分析。結(jié)果:AD患者血漿NFL濃度較MCI患者及健康對照組均有明顯升高(P0.001)。MCI患者組的血漿NFL濃度相比健康對照組也有明顯升高(P=0.0007)。血漿NFL濃度與腦脊液NFL濃度在AD、MCI和健康對照組中均呈正相關(guān)。腦脊液NFL vs血漿NFL:AD(r=0.364,P=0.001),MCI(r=0.560,P0.001),健康對照(r=0.471,P0.001)。本研究發(fā)現(xiàn)位于LUZP2基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs7943454,其最小等位基因T與血漿NFL濃度升高相關(guān)(P=1.39×10~(-6));GABRB2基因附近的rs640476,其最小等位基因G與AD患者組和對照組血漿NFL的降低相關(guān)(P=6.71×10~(-6))。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),rs7943454的最小等位基因T可顯著增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.547,95%CI=1.018-2.351)。在整個隊(duì)列隨訪一年后,通過rs7943454與腦體積的相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)其最小等位基因T能促進(jìn)右側(cè)顳中回腦體積的萎縮(P=0.0234)。結(jié)論:通過血漿NFL的全基因組關(guān)聯(lián)性研究,我們發(fā)現(xiàn)了rs7943454與rs640476與血漿NFL水平相關(guān),其中位于LUZP2基因的rs7943454與AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及右側(cè)顳中回萎縮相關(guān)。通過基于AD內(nèi)表型的全基因組關(guān)聯(lián)性研究,我們發(fā)現(xiàn)了一個新的與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的位點(diǎn)rs7943454。
【圖文】：

圖 1 腦脊液 NFL 和血漿 NFL 的相關(guān)性3 血漿 NFL 診斷 AD 的 ROC 曲線分析血漿 NFL 作為 AD 的生物學(xué)標(biāo)志物，ROC 曲線分析顯示其診斷 AD 的敏感性和

圖 2 血漿 NFL 診斷 AD 的 ROC 曲線 與血漿 NFL 濃度相關(guān)的 SNPs如上所述，共有 527 名符合條件的研究對象納入該研究，全部研究對象都測血漿 NFL 濃度。在校正年齡、性別、診斷信息以后，我們發(fā)現(xiàn)了兩個有提示意
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R749.16

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本文編號：2606507