發(fā)布時間：2020-03-24 02:17

【摘要】：精神分裂癥是一種常見的精神疾病,發(fā)病多見于青壯年,人群終生患病率達1%。臨床癥狀多樣,嚴重威脅人類的身心健康,并且給家庭和社會帶來沉重負擔(dān)。 精神分裂癥的病因及發(fā)病機理尚未完全闡明。多年研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥是一種典型的多基因復(fù)雜性狀疾病,遺傳度在80%以上,然而由于表型多樣,其發(fā)病與多個微效基因變異有關(guān),使多年的連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析并未取得一致性結(jié)果。為了降低表型多樣性困擾,精神分裂癥遺傳學(xué)引入內(nèi)表型概念,促進了疾病易感基因的發(fā)現(xiàn)。針對上述的精神分裂癥遺傳學(xué)研究的特點我們擬采用兩種策略探索精神分裂癥的易感基因：一是以精神分裂癥的某一發(fā)病機理假說的功能基因為切入點,系統(tǒng)探討其和精神分裂癥的相關(guān)性；二是從全面的變異分析入手,篩選出可能和發(fā)病機理相關(guān)的基因。谷氨酸假說在精神分裂癥的病因?qū)W假說中占有重要地位,近年研究發(fā)現(xiàn)代謝型谷氨酸受體激動劑成為了新型的抗精神分裂癥藥物,因此其在精神分裂癥的發(fā)病中可能發(fā)揮著重要作用。 綜合上述,本論文研究包括兩部分內(nèi)容：一、以谷氨酸通路基因為切入點,探討谷氨酸代謝型受體基因7(Glutamate receptor, metabotropic7, GRM7)和谷氨酸代謝型受體基因3(Glutamate receptor, metabotropic3, GRM3)與精神分裂癥或認知功能障礙內(nèi)表型的相關(guān)性；二、以全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)聯(lián)合分析時篩選出的(cardiomyopathy associated5, CMYA5)基因入手,在中國漢族人群中驗證其和精神分裂癥的相關(guān)性。 一代謝型谷氨酸受體基因GRM7和GRM3與精神分裂癥相關(guān)性研究 應(yīng)用病例-對照關(guān)聯(lián)研究的方法分析了GRM7和GRM3和精神分裂癥的相關(guān)性。(一)GRM7：對位于GRM7基因功能區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)及基因組結(jié)構(gòu)變異(Copy number variations, CNVs)分別進行了分析。 1.GRM7基因SNPs和精神分裂癥的相關(guān)性： 初步分析步驟：在84名病例和85名對照中篩選GRM7功能區(qū)可能的SNPs,對篩選到的46個SNPs構(gòu)建連鎖不平衡區(qū)域,并按照較小等位基因頻率(Minor allele frequency, MAF)進行劃分,結(jié)合初步關(guān)聯(lián)分析結(jié)果,確定驗證步驟中需進一步分析的SNPs。 驗證步驟：在549名精神分裂癥患者和562名對照中,對初步分析中確定的MAF0.05且不位于同一連鎖不平衡區(qū)域的14個常見SNPs進行了和疾病、表型及內(nèi)表型相關(guān)性分析。在單位點分析未發(fā)現(xiàn)和精神分裂癥相關(guān)SNPs。多位點分析中,發(fā)現(xiàn)5位點、6位點和7位點構(gòu)成的單倍型中多組和精神分裂癥相關(guān),具體如下：1) rs3749380-rs9868134-rs2291867-rs712773-rs1704763(P=0.0169)2) rs3749380-rs9868134-rs2291867-rs712773-rs162802(P=0.0145)3)rs3749380-rs9868134-rs2291867-rs712773-rs17047632-rs162802(P=0.0497)4)rs3749380-rs9868134-rs2291867-rs712773-rs17047632-rs3792452-rs162802(P=0.0127) 認知功能障礙相關(guān)性分析：GRM7基因和精神分裂癥患者的認知功能障礙相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),rs17047632位點基因型和經(jīng)歷記憶(WMS1)具有明顯相關(guān)性(P=0.0004,Ajusted P=0.0364),和心智測驗的積累項的相關(guān)性趨勢(P=0.023)。 2.GRM7基因CNVs和精神分裂癥的相關(guān)性： 應(yīng)用Real-time PCR相對定量方法在180名精神分裂癥患者和33名對照中,對GRM7基因的兩個重組熱點區(qū)域進行了CNVs檢測,未發(fā)現(xiàn)和疾病相關(guān)的CNVs。(二)GRM3：在465名精神分裂癥患者和477名對照中對覆蓋GRM3基因的標簽SNPs及部分已報道SNPs進行了分析。單位點分析發(fā)現(xiàn)位于啟動子區(qū)的rs274622位點(allelic P=0.07)和位于intron1的rs701332位點(genotypic P=0.06)具有和精神分裂癥相關(guān)的趨勢。單倍型分析發(fā)現(xiàn)rs274622-rs701332-rs724226具有和精神分裂癥相關(guān)的趨勢(P=0.06)。Block間單倍型分析發(fā)現(xiàn)rs724226-rs10266758-rsl3230321構(gòu)成的單倍型在精神分裂癥和對照間存在差異,P=0.0004。 二心肌病相關(guān)基因CMYA5和精神分裂癥相關(guān)性研究 在來自漢族人群的2701名精神分裂癥患者和2803名對照中,運用病例-對照關(guān)聯(lián)研究的方法分析了CMYA5基因rs3828611位點和rs4704591和精神分裂癥的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)位于exon2的rs3828611(C/G,His3358G1n)的G等位基因(P=0.008)和G/G基因型(P=0.02)在病例組均明顯降低,表現(xiàn)為精神分裂癥的保護性因子。 本論文結(jié)合目前精神分裂癥遺傳學(xué)研究特點,基于發(fā)病機理假說的候選基因策略(GRM7、GRM3)及全基因關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)再分析驗證策略(CMYA5)進行精神分裂癥易感基因的研究。 在對GRM7和GRM3基因的研究中,雖未發(fā)現(xiàn)和疾病相關(guān)的單個位點,但發(fā)現(xiàn)了幾組和精神分裂癥相關(guān)的單倍型,提示GRM7和GRM3基因上存在和疾病相關(guān)的位點,這些位點作用較小,通過聯(lián)合作用影響疾病的發(fā)生。 CMYA5基因研究中,在中國漢族人群中驗證了CMYA5基因變異和精神分裂癥相關(guān)性。該基因是在對歐裔人群的全基因組關(guān)聯(lián)研究的數(shù)據(jù)再分析過程發(fā)現(xiàn)的,并在23個大樣本量研究中進行了驗證,其功能尚不清楚,該基因的發(fā)現(xiàn)有可能揭示全新的精神分裂癥發(fā)病機理。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R749.3

【共引文獻】

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本文編號：2597639