發(fā)布時(shí)間：2020-03-21 11:26

【摘要】：蛋白質(zhì)誤折疊后發(fā)生積聚,導(dǎo)致許多極大危害人類健康疾病的產(chǎn)生,如阿爾茨海默癥等。近年來的實(shí)驗(yàn)研究表明,這些疾病與誤折疊蛋白質(zhì)的積聚體在神經(jīng)元或其它細(xì)胞表面的沉積直接相關(guān)。盡管已研究多年,但人們對(duì)誤折疊蛋白質(zhì)的積聚機(jī)理和積聚細(xì)胞毒性等問題仍不清楚,這也限制了相關(guān)預(yù)防和治療藥物的研發(fā)。本論文借助分子動(dòng)力學(xué)模擬,從分子水平研究來Aβ_(16-21)(Amyloid-β;KLVFFA)這一與AD密切相關(guān)的短肽鏈在積聚早期、纖維快速生長期的動(dòng)力學(xué)過程及背后的分子機(jī)理。以及通過結(jié)合多層次實(shí)驗(yàn)研究手段來研究小分子藥物羊毛甾醇對(duì)Aβ肽鏈積聚過程的抑制作用、對(duì)Aβ肽鏈成熟纖維的破壞作用和機(jī)理、以及對(duì)積聚生理毒性的緩解作用。在本論文中,我們首先運(yùn)用大規(guī)模全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬研究了羊毛甾醇抑制KLVFFA肽鏈積聚和破壞成熟淀粉樣纖維的動(dòng)態(tài)過程和分子機(jī)理。通過理論模擬,我們發(fā)現(xiàn)在未加入羊毛甾醇之前KLVFFA肽鏈能夠迅速的積聚成含有大量β-片層結(jié)構(gòu)的寡聚體。在加入羊毛甾醇干預(yù)后,肽鏈的積聚受到顯著抑制。在對(duì)照組中,位于肽鏈中央的Val-18,Phe-19和Phe-20這三個(gè)殘基間的接觸概率最高,引發(fā)了肽鏈的積聚。而在加入羊毛甾醇以后,Val-18、Phe-19和Phe-20這三個(gè)殘基間的接觸顯著受到抑制。這是由于羊毛甾醇的強(qiáng)疏水性,使得其能夠與這三個(gè)殘基形成了非常穩(wěn)定的疏水核心,進(jìn)而抑制寡聚體通過結(jié)構(gòu)漲落形成更多主鏈氫鍵。此外,我們還發(fā)現(xiàn)羊毛甾醇能夠有效的破壞預(yù)成型的淀粉樣纖維,憑借其自身的強(qiáng)疏水性,其能夠迅速的穿透兩β-片面界面處的疏水核心,干擾了β-片層界面處氨基酸殘基側(cè)鏈形成的類拉鏈齒合結(jié)構(gòu)的空間幾何配形。因此,理論計(jì)算發(fā)現(xiàn)不僅能夠抑制KLVFFA肽鏈的積聚,還可以破壞預(yù)成型KLVFFA原纖維絲。在實(shí)驗(yàn)方面,我們通過ThT熒光測(cè)定和AFM實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了羊毛甾醇具有同樣的抑制作用。Live/Dead雙染色實(shí)驗(yàn)顯示,在PC-12細(xì)胞中,羊毛甾醇的處理可以明顯降低Aβ肽鏈積聚的體外細(xì)胞毒性。本論文結(jié)合理論計(jì)算模擬和實(shí)驗(yàn)結(jié)合的方法來研究羊毛甾醇如何破壞Aβ肽鏈的積聚并最終緩解由積聚引起的神經(jīng)元細(xì)胞毒性。本項(xiàng)研究有助于人們更好地認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)誤折疊疾病的起因,同時(shí)我們對(duì)于新型小分子藥物羊毛甾醇的嘗試也為設(shè)計(jì)預(yù)防和治療這些疾病的藥物提供了非常重要的理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

圖 1.2 2015 年世界阿爾茨海默癥報(bào)告：癡呆癥的全球影響----癡呆癥的盛行率和成本等趨勢(shì)分析。該圖片來自參考文獻(xiàn)(www.alz.co.uk/worldreporAD 的臨床癥狀主要表現(xiàn)為：①認(rèn)知功能缺失(這是 Alzheimer 病的核心癥

圖 1.3.2 蛋白質(zhì)折疊在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的調(diào)控蛋白質(zhì)誤折疊形成纖維的具體過程如圖 1.3.3。淀粉樣蛋白形成的第一階疊或者部分未折疊的淀粉樣蛋白中間體相互形成小的無定型的早期積
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2593261