發(fā)布時(shí)間：2020-01-31 11:43

【摘要】：阿爾茲海默癥(Alzheimer disease, AD)是最為常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,臨床上治療AD的藥物常起緩解作用但不能真正治愈。研究證明presenilin1(PS1)和presenilin2(PS2)基因的突變是早發(fā)性AD的致病原因之一。PS作為γ-分泌酶的組成成分,其正常功能之一是參與β-amyloid precursor protein (β-APP)的剪切。PS突變將引起APP異常剪切進(jìn)而導(dǎo)致Aβ42大量沉積和神經(jīng)元凋亡,這就是所謂早發(fā)性AD的PS毒性功能獲得(gain of function)病理學(xué)假說(shuō)。在PS1、PS2條件性雙敲(PS conditional knock out, PS cDKO)的小鼠中,出現(xiàn)了與AD相似的神經(jīng)退行性癥狀如腦室擴(kuò)大和神經(jīng)元凋亡,但并不伴隨著Aβ沉積,這就是所謂早發(fā)性AD的PS功能缺失(loss of function)病理學(xué)假說(shuō)。我們前期研究發(fā)現(xiàn),cDKO鼠神經(jīng)元線粒體的功能和形態(tài)異常,表現(xiàn)為膜電位的改變、嵴的破裂和融合蛋白o(hù)ptic atrophy typel (OPA1)的表達(dá)量下調(diào)等,提示我們PS缺失有可能啟動(dòng)線粒體凋亡信號(hào)途徑進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)退化和認(rèn)知功能下降等。有研究證實(shí)了抗凋亡蛋白presenilins-associated rhomboid-like (PARL)調(diào)控著線粒體膜蛋白OPA1的剪切,從而調(diào)控嵴的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞色素C的釋放。本研究通過(guò)構(gòu)建并研究PSl穩(wěn)定干擾(即PS功能缺失)的SH-SY5Y細(xì)胞模型,發(fā)現(xiàn)PARL與OPA1在RNA水平和蛋白水平均表達(dá)下調(diào),并伴隨線粒體中細(xì)胞色素c釋放,pre-caspase3表達(dá)下調(diào)且激活型caspase3表達(dá)升高及凋亡活化體增加等細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。而在PS1缺失的細(xì)胞模型中過(guò)表達(dá)PARL后,OPA1的下調(diào)隨之恢復(fù)到正常水平,下游凋亡因子的表達(dá)和凋亡現(xiàn)象都出現(xiàn)顯著的減弱或逆轉(zhuǎn)。而PARL單獨(dú)過(guò)表達(dá)并不改變PS1和()PA1的表達(dá)水平,也無(wú)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象發(fā)生。結(jié)果提示我們：PSl缺失會(huì)致使PARL的表達(dá)下調(diào),進(jìn)而降低了OPA1的表達(dá)并開(kāi)啟線粒體凋亡通路；因此,在PS功能缺失狀態(tài)下,PARL在線粒體凋亡通路中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。本研究為深入了解“PS功能缺失”與早老性神經(jīng)變性的相互作用關(guān)系提供了重要的分子基礎(chǔ),也為PARL作為PS功能缺失導(dǎo)致的退行性神經(jīng)病變的分子靶標(biāo)提供了初步理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 楊淵;鐘才高;;電壓依賴性陰離子通道在線粒體依賴性細(xì)胞凋亡中作用的研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2011年02期

2 張書(shū)萍;李曉江;隋軍;;siRNA在鼻咽癌基因治療中的研究進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)綜述;2013年05期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 劉邊疆;人類精子中電壓依賴性陰離子通道蛋白的基礎(chǔ)和臨床研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

2 袁紹鵬;人血管內(nèi)皮抑素誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的機(jī)理研究[D];清華大學(xué);2008年

，

本文編號(hào)：2575026