【摘要】：背景：Aβ分泌異常增多導(dǎo)致的老年斑沉積是阿爾茨海默病特異性的病理改變之一。淀粉樣前體蛋白(APP)由6-分泌酶切割生成一段具有氨基末端可溶性的片段(sAPP)和羧基末端片段(CTF)。CTF片段被γ-分泌酶繼續(xù)切割產(chǎn)生淀粉樣蛋白Ap多肽。蘇氨酸668(Thr668)位點(diǎn)位于APP的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域,它能夠被體內(nèi)多種蛋白激酶,如糖原合成酶激酶3p、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶5、細(xì)胞分裂周期蛋白2和c-jun氨基末端激酶等磷酸化,從而導(dǎo)致APP異常剪切增強(qiáng)以及Aβ分泌增多。本組前期的研究發(fā)現(xiàn),采用慢病毒感染hAPP轉(zhuǎn)基因鼠,特異性下調(diào)蛋白磷酸酯酶2A(PP-2A)體內(nèi)特異性抑制性蛋白12PP-2A后,使PP-2A活性升高的同時(shí),下調(diào)APP磷酸化水平,降低轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)Aβ水平。這些研究結(jié)果提示,作為AD病理改變過程中一種重要的絲/蘇氨酸磷酸酯酶,PP-2A可能通過影響APP的蘇氨酸668位點(diǎn)磷酸化水平進(jìn)而調(diào)節(jié)Aβ的水平。 目的：探討PP-2A能否影響APP蘇氨酸668位點(diǎn)磷酸化水平,從而調(diào)節(jié)Aβ的分泌。 方法：本實(shí)驗(yàn)利用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人APP的N2a細(xì)胞(N2a/APP),給予N2a/APP細(xì)胞岡田酸(OA)或者DES (C6-ceramide)處理,和OA腦立體定位注射SD大鼠的海馬區(qū)域,或瞬時(shí)轉(zhuǎn)染PP-2A過表達(dá)質(zhì)粒24小時(shí)后,通過免疫印記檢測總APP、磷酸化APP、APP-CTF的水平,同時(shí)采用試劑盒檢測PP-2A和分泌酶的活性。 結(jié)果：在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)(1)通過OA抑制PP-2A活性后,能夠顯著增加APP的磷酸化水平。(2)DES激活PP-2A或者過表達(dá)PP-2A能夠降低APP的磷酸化水平。(3)抑制PP,使APP磷酸化水平降低。(4)SD大鼠經(jīng)海馬注射OA后能夠引起磷酸化APP水平的顯著增加.(5)經(jīng)OA處理后N2a/APP細(xì)胞中p-、Y-分泌酶的活性顯著上升,a-分泌酶活性則沒有明顯變化；Ap水平升高。 結(jié)論：我們發(fā)現(xiàn)PP-2A可通過調(diào)節(jié)APP磷酸化水平以及p、γ-分泌酶活性而調(diào)控Aβ水平
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R749.16

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本文編號：2541764