【摘要】：阿爾茨海默癥(AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病,臨床上表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化,日常生活能力進(jìn)行性減退,并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。隨著社會(huì)的發(fā)展,我國人口老齡化程度不斷加劇,AD患病率也逐漸增加,給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。AD的發(fā)病機(jī)制迄今未明,一般認(rèn)為都是由于遺傳與環(huán)境等多因素共同作用的結(jié)果。近年來,隨著生命科學(xué)的迅猛發(fā)展,特別是各種組學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,產(chǎn)生了大量的高通量生物數(shù)據(jù),為深入研究和認(rèn)識(shí)復(fù)雜疾病(包括AD)的發(fā)生發(fā)展提供了新的思路和方法。當(dāng)前采用生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的研究策略與方法,整合各層面的數(shù)據(jù),并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理有效地分析,對(duì)于進(jìn)一步闡明AD的分子機(jī)制及其治療具有重要的意義。本文一方面從已報(bào)道的AD相關(guān)基因出發(fā),利用多種數(shù)據(jù)資源,結(jié)合計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的分析方法,建立AD特征網(wǎng)絡(luò),分析重要功能模塊,并預(yù)測新的AD相關(guān)基因。另一方面,利用離子組學(xué)的研究方法,深入探討了AD進(jìn)展過程中礦物元素的變化特征譜,并初步揭示了硒酸鈉干預(yù)AD轉(zhuǎn)基因小鼠的潛在新機(jī)制。主要的研究工作包括:(1)構(gòu)建了全面的AD相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫,建立AD特異性蛋白互作網(wǎng)絡(luò)并深入挖掘重要模塊,預(yù)測AD相關(guān)新基因。我們通過大量查閱文獻(xiàn)和其他已有信息,建立了較為全面的AD相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫,包括1132個(gè)AD相關(guān)基因。通過功能富集分析,發(fā)現(xiàn)AD相關(guān)基因編碼蛋白與NADH脫氫酶的活性、氧化還原酶活性、酶結(jié)合能力、受體結(jié)合能力等功能顯著關(guān)聯(lián),并與能量代謝、呼吸電子傳遞、ATP合成以及解偶聯(lián)蛋白的熱產(chǎn)生等代謝通路關(guān)系密切。在此基礎(chǔ)上,利用目前最大的腦全基因組表達(dá)數(shù)據(jù)庫Allen Brian Atlas(ABA)中多種人腦基因表達(dá)數(shù)據(jù)集,結(jié)合加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析,發(fā)現(xiàn)了多個(gè)AD已知基因富集的重要功能模塊,并預(yù)測了若干潛在的AD相關(guān)新基因。這些結(jié)果對(duì)于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)AD發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜分子機(jī)制提供了有用的信息。(2)在離子組水平上揭示了AD發(fā)生發(fā)展的礦物元素網(wǎng)絡(luò)特征,并探討了硒酸鈉干預(yù)AD轉(zhuǎn)基因小鼠的潛在新機(jī)制。我們利用WT小鼠與3×Tg-AD鼠,通過是否補(bǔ)充高劑量硒酸鈉,開展了多組別多時(shí)間點(diǎn)的離子組檢測與分析,研究了大腦中15個(gè)元素的濃度變化及其相互作用。結(jié)果表明,大多數(shù)可能成為AD危險(xiǎn)因子的元素在6個(gè)月的硒酸鈉補(bǔ)充后濃度明顯降低,特別是鐵,其水平在早期就基本被逆轉(zhuǎn)到正常狀態(tài)。元素相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)分析表明,長期補(bǔ)充硒酸鈉可改變硒和其他元素的復(fù)雜動(dòng)態(tài)關(guān)系,而部分關(guān)系的改變可能與AD癥狀的緩解密切相關(guān)。該研究應(yīng)有助于我們理解硒酸鈉干預(yù)AD的潛在新機(jī)制。
【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2532680