發(fā)布時間：2019-09-06 14:42

【摘要】：阿爾茨海默癥(AD)是一種進行性發(fā)展的致死性神經退行性疾病,臨床上表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化,日常生活能力進行性減退,并有各種神經精神癥狀和行為障礙。隨著社會的發(fā)展,我國人口老齡化程度不斷加劇,AD患病率也逐漸增加,給家庭和社會帶來了沉重的負擔。AD的發(fā)病機制迄今未明,一般認為都是由于遺傳與環(huán)境等多因素共同作用的結果。近年來,隨著生命科學的迅猛發(fā)展,特別是各種組學技術的廣泛應用,產生了大量的高通量生物數(shù)據,為深入研究和認識復雜疾病(包括AD)的發(fā)生發(fā)展提供了新的思路和方法。當前采用生物信息學和系統(tǒng)生物學的研究策略與方法,整合各層面的數(shù)據,并對數(shù)據進行合理有效地分析,對于進一步闡明AD的分子機制及其治療具有重要的意義。本文一方面從已報道的AD相關基因出發(fā),利用多種數(shù)據資源,結合計算系統(tǒng)生物學的分析方法,建立AD特征網絡,分析重要功能模塊,并預測新的AD相關基因。另一方面,利用離子組學的研究方法,深入探討了AD進展過程中礦物元素的變化特征譜,并初步揭示了硒酸鈉干預AD轉基因小鼠的潛在新機制。主要的研究工作包括:(1)構建了全面的AD相關基因數(shù)據庫,建立AD特異性蛋白互作網絡并深入挖掘重要模塊,預測AD相關新基因。我們通過大量查閱文獻和其他已有信息,建立了較為全面的AD相關基因數(shù)據庫,包括1132個AD相關基因。通過功能富集分析,發(fā)現(xiàn)AD相關基因編碼蛋白與NADH脫氫酶的活性、氧化還原酶活性、酶結合能力、受體結合能力等功能顯著關聯(lián),并與能量代謝、呼吸電子傳遞、ATP合成以及解偶聯(lián)蛋白的熱產生等代謝通路關系密切。在此基礎上,利用目前最大的腦全基因組表達數(shù)據庫Allen Brian Atlas(ABA)中多種人腦基因表達數(shù)據集,結合加權基因共表達網絡分析,發(fā)現(xiàn)了多個AD已知基因富集的重要功能模塊,并預測了若干潛在的AD相關新基因。這些結果對于進一步認識AD發(fā)生發(fā)展的復雜分子機制提供了有用的信息。(2)在離子組水平上揭示了AD發(fā)生發(fā)展的礦物元素網絡特征,并探討了硒酸鈉干預AD轉基因小鼠的潛在新機制。我們利用WT小鼠與3×Tg-AD鼠,通過是否補充高劑量硒酸鈉,開展了多組別多時間點的離子組檢測與分析,研究了大腦中15個元素的濃度變化及其相互作用。結果表明,大多數(shù)可能成為AD危險因子的元素在6個月的硒酸鈉補充后濃度明顯降低,特別是鐵,其水平在早期就基本被逆轉到正常狀態(tài)。元素相關性網絡分析表明,長期補充硒酸鈉可改變硒和其他元素的復雜動態(tài)關系,而部分關系的改變可能與AD癥狀的緩解密切相關。該研究應有助于我們理解硒酸鈉干預AD的潛在新機制。
【學位授予單位】：深圳大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16

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本文編號：2532680