【摘要】：精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，影響著全世界約1%的人口。精神分裂癥是一組病因未明的精神疾病，臨床表現(xiàn)為思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)。該種疾病是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而發(fā)生，家系研究表明此疾病有較高的遺傳性，，但又不是簡(jiǎn)單的孟德爾型遺傳。本論文主要圍繞精神分裂癥的基因組學(xué)、藥物基因組研究以及可能導(dǎo)致成年精神分裂癥的胎源性營(yíng)養(yǎng)缺乏的大鼠蛋白質(zhì)組研究。 HTR2C (5-HT2C)和精神分裂癥利培酮治療療效的關(guān)聯(lián)研究。該基因位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)4帶(Xq24)，可翻譯表達(dá)一種后突觸G蛋白偶聯(lián)受體。我們選取了HTR2C的5個(gè)SNP位點(diǎn):rs3813929(-759C/T), rs518147(-697G/C), rs1023574, rs9698290, rs6318(Ser23Cys)在130名接受利培酮單一治療的精神分裂癥患者中進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，這些患者在接受利培酮治療前都接受了為期8周的藥物清洗期，以避免和其他藥物的相互影響。通過研究我們發(fā)現(xiàn)位于HTR2C啟動(dòng)子區(qū)域的rs518147和鄰近的rs1023574以及rs9698290位于同一個(gè)基因連鎖區(qū)域(Gene block)，且都和中國(guó)女性精神疾病患者利培酮療效改變有直接聯(lián)系；進(jìn)而通過顯性模型(Dominant model)和隱性模型(Recessive model)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在rs518147和rs1023574位點(diǎn)上含有CC (G-)等位基因的女性患者在服用利培酮后，其療效比CG或GG(G+)基因型的患者要好，而對(duì)于rs9698290的位點(diǎn)來(lái)說(shuō)TT(C-)基因型會(huì)比CC或者CT(C+)效果要好。但是遺憾的是以上這些現(xiàn)象在男性患者中均沒有發(fā)現(xiàn)，這可能是因?yàn)樵摶蛭挥谛匀旧w，而造成的基因劑量(Dosage)影響不一樣造成的。 早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因(Early Growth Response,EGR)是一類重要的轉(zhuǎn)錄因子(Transcription factors)，其包含4個(gè)基因家族成員，分別為EGR1-4，用于調(diào)控神經(jīng)元可塑性(Neuronal plasticity)基因的表達(dá)。在我們研究中首次在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行了關(guān)聯(lián)研究來(lái)探討EGR基因家族和精神分裂癥之間可能的聯(lián)系。我們一共選取了具有代表性的12個(gè)SNP在2044個(gè)樣品(1022個(gè)正常對(duì)照樣品，1022個(gè)精神分裂癥樣品)中進(jìn)行了病例-對(duì)照實(shí)(Case-control)驗(yàn)。我們沒有發(fā)現(xiàn)有任何SNP同精神分裂癥或者其偏執(zhí)亞型(Paranoid)和未分化亞型(Undifferentiated)有顯著關(guān)聯(lián)結(jié)果。最后我們用MDR (MultifactorDimensionality Reduction)來(lái)檢測(cè)EGR基因家族之間的相互作用對(duì)精神分裂癥致病性的研究，也沒有任何陽(yáng)性結(jié)果顯示。這表明在我們的樣品中，EGR基因不是主要致病性基因，但是我們需要更大樣本量實(shí)驗(yàn)配合其他功能試驗(yàn)的驗(yàn)證。 研究室既往對(duì)三年饑荒時(shí)期出生的人成年后患精神分裂癥流行病學(xué)研究表明，1959年出生的新生兒精神分裂癥患病率是0.84%，而在饑荒期間出生的嬰兒成年后患病率分別是2.15%，1.81%(男女患精神分裂癥概率約相似)，分別是對(duì)照組的2倍。而這項(xiàng)研究在隨后采用更大樣本量，在廣西柳州及周邊18個(gè)村莊的研究中得到驗(yàn)證。于是我們構(gòu)建了大鼠的饑荒研究模型來(lái)深入了解饑荒對(duì)成人胎源性疾病的分子機(jī)理研究。三組SD大鼠被隨機(jī)的分成正常大鼠、中度缺乏孕期嚴(yán)重缺乏組別，待胎鼠成年后我們對(duì)其進(jìn)行了行為學(xué)測(cè)試，分別包括曠場(chǎng)模型、強(qiáng)迫游泳模型、水迷宮和社交行為模型實(shí)驗(yàn)。然后對(duì)其海馬及皮層腦區(qū)進(jìn)行全蛋白質(zhì)組學(xué)研究。 我們對(duì)正常和饑荒大鼠的海馬和皮層的蛋白質(zhì)組學(xué)采用同位素標(biāo)記相對(duì)和絕對(duì)定量(i-TRAQ)平臺(tái)尋找表達(dá)量發(fā)生顯著變化的蛋白，然后利用IPA軟件對(duì)這些差異蛋白進(jìn)行通路分析。最后我們比較了海馬和皮層中發(fā)生顯著變化的通路，發(fā)現(xiàn)這些蛋白主要富集在以下三個(gè)通路中：糖代謝通路(CarbohydratePathway)、神經(jīng)遞質(zhì)通路(Neuro-transmitter Pathway)和線粒體功能異常(MitochondrialDysfunction)。同時(shí)我們又使用了Western blot對(duì)一些顯著發(fā)生變化的蛋白例如GNB1、GLUD1、GNAI1、STXBP1和HOMER1在正常組和嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)缺乏組大鼠的海馬和皮層中進(jìn)行了驗(yàn)證試驗(yàn)。 本論文主要圍繞精神分裂疾病展開，通過對(duì)疾病相關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)進(jìn)行研究,嘗試用遺傳學(xué)的方法找到可能的致病基因，及藥物療效預(yù)測(cè)基因靶點(diǎn)。同時(shí)探索胎源性營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)子代成年后行為變化并試圖從蛋白組層面對(duì)這些現(xiàn)象進(jìn)行解釋，同時(shí)為精神分裂癥的分子機(jī)理研究、抗精神病藥物療效評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)提供了新的線索。
【圖文】：

1.4.2 外界致病因素 (Environment Risk Factors)正如我們理解的一樣，任何復(fù)雜疾病的產(chǎn)生都是遺傳因素和環(huán)境因素共同相互作用導(dǎo)致的，外界致病因素包括環(huán)境因素(Environment factors), 物質(zhì)濫用(Substance abuse)和營(yíng)養(yǎng)(Nutrition)等。還有環(huán)境因素包括社會(huì)環(huán)境及自然環(huán)境。孕期營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致胎源性成人疾病，例如交通大學(xué) Bio-x 研究院發(fā)現(xiàn)在中國(guó)三年饑荒中出生的嬰兒成年后是正常年份出生嬰兒成年后精神分裂癥患病率的2 倍[3]。毒品，酒精以及尼古丁的濫用都在精神分裂癥患者中占有很高的比例[19]。佛羅里達(dá)大學(xué)的 Rajiv Tando 于 2008 年將既往的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，得到了精神分裂癥可能的致病原因，其中冬季出生的嬰兒患精神分裂癥的概率是其他季節(jié)的 1.1 倍，高齡產(chǎn)婦 (>35 歲) 的子代比低齡產(chǎn)婦有更高概率患有精神分裂(1.5-3 倍)[19]。具體可參看圖 1-2

1.4.3.2 多巴胺假說(shuō) (Dopamine, DA Hyp多巴胺是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)患者尸腦中紋狀體 (Striatum)中的多巴胺腦邊緣檢測(cè)到過量的 DA[25]。在藥物研為 DA 突觸體載體的拮抗劑，長(zhǎng)期服用明神經(jīng)錯(cuò)亂(Amphetamine psychosis)，這平 (Chlorpromazine, CPZ) 可作為治療精物，而它的作用機(jī)理就是阻斷 DA 到[26]。DA是目前抗精神分裂癥藥物最主1.4.3.3 乙酰膽堿假說(shuō) (Acetylcholine, Ac圖 1－3 5-HT 信Figure 1-3 5-HT P
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R749.3;R-332

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2527896