發(fā)布時間：2019-08-05 17:14

【摘要】：第一部分:基于FDG-PET顯像技術早期診斷阿爾茨海默病的實驗研究研究背景和目的:阿爾茨海默病(AD)是中老年癡呆的主要原因,目前全球有4600萬患者,給家庭和社會帶來沉重負擔。早期診斷進而早期干預有望提高AD治療效果,改善預后。研究發(fā)現(xiàn),AD腦內(nèi)神經(jīng)代謝改變往往早于結構改變,因而檢測AD腦內(nèi)神經(jīng)代謝常能更早診斷AD。然而,關于AD早期腦內(nèi)神經(jīng)代謝改變特點的報道較少。本研究使用PET顯像技術研究AD早期腦內(nèi)葡萄糖代謝改變規(guī)律,并探討其與認知障礙之間關系,為使用PET技術早期診斷AD提供依據(jù)。方法本研究使用Morris水迷宮實驗評估4個年齡組APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠的神經(jīng)行為學情況(2、3.5、5及8月齡,分別模擬AD不同疾病階段)。之后,使用FDG-PET技術檢測AD小鼠,研究特定腦區(qū)內(nèi)(包括內(nèi)嗅皮層、海馬組織、額葉皮層、胼胝體、丘腦和紋狀體)糖代謝水平(表達為相對FDG吸收值,即SUVR值)隨年齡變化的特點,探討檢測特定腦區(qū)內(nèi)糖代謝早期診斷AD的價值。同時,探討AD小鼠海馬內(nèi)葡萄糖代謝水平與認知功能之間關系。結果:2月齡AD小鼠神經(jīng)行為學正常,腦內(nèi)未見淀粉斑塊(Aβs)形成(臨床前期AD);3.5月齡AD小鼠學習速度下降,但記憶力正常,腦內(nèi)可見散在Aβs(亞臨床期AD);5月齡AD小鼠學習和記憶功能損傷,腦內(nèi)有明顯Aβs(臨床早期AD);而8月齡AD小鼠神經(jīng)功能損傷加重,腦內(nèi)存在廣泛Aβs(臨床中期AD)。FDG-PET顯像提示2及3.5月齡AD小鼠的廣泛腦區(qū)內(nèi)糖代謝水平升高;而5及8月齡時糖代謝水平下降。定量分析顯示,2月齡AD小鼠的內(nèi)嗅皮層、海馬組織和額葉皮層內(nèi)SUVR值顯著升高,顯著區(qū)別于對照組,提示這些腦區(qū)內(nèi)糖代謝顯著升高可以早期診斷AD(癥狀前期);3.5月齡AD小鼠腦內(nèi)SUVR值升高更為明顯,而升高的SUVR值在5月齡AD小鼠顯著降低,在8月齡AD小鼠則降至正常水平(癥狀期)。然而,紋狀體和丘腦內(nèi)SUVR值在3.5月齡AD小鼠顯著升高,且在5及8月齡AD小鼠腦內(nèi)SUVR升高更為明顯。相關分析顯示,癥狀期內(nèi),AD小鼠海馬組織內(nèi)SUVR值與MWM參數(shù)顯著相關,提示海馬組織內(nèi)糖代謝水平能反映神經(jīng)功能進展。結論:研究表明,APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠出現(xiàn)行為學改變前腦內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)葡萄糖代謝升高,其中以內(nèi)嗅皮層、海馬組織和額葉皮層內(nèi)升高最為顯著;認知障礙出現(xiàn)前,內(nèi)嗅皮層、海馬組織和額葉皮層內(nèi)的糖代謝顯著升高可以作為早期診斷AD的標記物;認知障礙出現(xiàn)后,海馬組織內(nèi)糖代謝水平可以監(jiān)測AD進展。第二部分:人源性神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病小鼠的實驗研究研究背景和目的:阿爾茨海默病(AD)是癡呆的最常見類型,其特征性表現(xiàn)為患者認知功能減退、以及腦內(nèi)廣泛的淀粉樣斑塊(Aβs)形成和神經(jīng)元退變。迄今為止,尚沒有治愈AD的方法。神經(jīng)干細胞(NSCs)移植為AD的治療帶來新的希望。既往研究顯示,AD小鼠的海馬組織內(nèi)移植NSCs能夠補償或替代腦內(nèi)退變神經(jīng)元,改善受損的神經(jīng)功能。然而,關于人源性NSCs(hNSCs)移植治療AD的報道較少。本研究探討hNSCs移植對AD小鼠的治療作用,旨在為臨床使用干細胞技術治療AD提供前期臨床證據(jù)。方法:本研究使用8月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠為對象,將hNSCs移植入雙側(cè)海馬組織內(nèi),探討AD小鼠神經(jīng)行為學和神經(jīng)病理的改變特點。同時,評估hNSCs在AD小鼠腦內(nèi)存活、增殖、遷移和分化情況,探討神經(jīng)細胞、突觸和神經(jīng)連接的數(shù)目、形態(tài)以及超微結構的改變特點。此外,我們使用磁共振波譜技術(MRS)檢測AD小鼠腦內(nèi)神經(jīng)代謝狀態(tài),探討移植hNSCs后AD小鼠腦內(nèi)神經(jīng)代謝的改變情況。結果:移植hNSCs 6周后,AD小鼠的認知、學習和記憶能力顯著改善,但焦慮狀態(tài)無顯著變化。移植的hNSCs能夠在AD小鼠腦內(nèi)存活、增殖和遷移分布于海馬組織、胼胝體和額葉皮層等廣泛腦區(qū),且部分分化為神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元。雖然腦內(nèi)Aβs未見顯著減少,但AD小鼠的海馬組織和額葉皮層內(nèi)神經(jīng)元、突觸和神經(jīng)纖維密度顯著增加,提示hNSCs能夠改善AD小鼠腦內(nèi)神經(jīng)細胞數(shù)目和連接。超微結構分析顯示,移植hNSCs后AD小鼠腦內(nèi)的突觸和神經(jīng)纖維保持良好的結構狀態(tài)。此外,MRS檢測顯示,移植hNSCs的AD小鼠的海馬組織和額葉皮層內(nèi)NAA及Glu水平顯著增加,提示移植hNSCs能夠改善AD腦內(nèi)神經(jīng)細胞的代謝活性。結論:結果表明,移植hNSCs能夠改善AD小鼠的認知、學習和記憶能力,但不影響焦慮狀態(tài)。hNSCs能夠在AD小鼠腦內(nèi)存活、增殖和遷移,并分化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)類型細胞。hNSCs主要通過提高AD小鼠腦內(nèi)神經(jīng)細胞的數(shù)目,改善神經(jīng)網(wǎng)絡連接和神經(jīng)細胞代謝活性減輕神經(jīng)功能損傷。本研究為臨床使用NSC移植技術治療AD的可行性提供了新的證據(jù)。
【圖文】：

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院博士學位論文；若未爬上平臺，則協(xié)助其達到平臺，并停留１５？２０ｓｅｃ，且只小鼠每天上午訓練一次。逡逑航行結束２４ｈ后，開始探索實驗測試。從迷宮中撤除平臺，面向缸壁點將小鼠投入水中，自由游泳６０ｓｅｃ。記錄小鼠在徑（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ邋ｏｆ邋ｐａｔｈ邋ｔｒａｖｅｌｌｅｄ邋ｉｎ邋ｔａｒｇｅｔ邋ｑｕａｄｒａｎｔ），在目標象ｅｒｃｅｎｔａｇｅ邋ｏｆ邋ｔｉｍｅ邋ｓｐｅｎｔ邋ｉｎ邋ｔａｒｇｅｔ邋ｑｕａｄｒａｎｔ），平均、游動速度（ｍｅ平臺象限的次數(shù)（ｎｕｍｂｅｒ邋ｏｆ邋ｔａｒｇｅｔ邋ｃｒｏｓｓｉｎｇｓ）。使用邋Ｎｏｌｄｕｓ邋Ｅｔｈ分析小鼠的行為軌跡，數(shù)據(jù)導出為Ｅｘｃｅｌ格式并保存。逡逑

軟件進行分析小鼠的行為軌跡，數(shù)據(jù)導出為Ｅｘｃｅｌ格式并保存。逡逑Ｐ邋亦＇．逡逑圖１－１水迷宮實驗中各區(qū)間的規(guī)劃圖。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－１邋Ｔｈｅ邋ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｇｒａｍ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ＭＷＭ邋ｐｏｏｌ．邋Ｔｈｅ邋ｅｓｃａｐｅ邋ｐｌａｔｆｏｒｍ邋ｗａｓ邋ｐｌａｃｅｄ逡逑ｉｎ邋ｔｈｅ邋ｃｅｎｔｅｒ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋Ａｒｅｎａ邋１．逡逑１．３．５邋ＭｉｃｒｏＰＥＴ檢測逡逑使用Ｉｎｖｅｏｎ邋Ｍｉｃｒｏ－ＰＥＴ對小鼠進行ＦＤＧ－ＰＥＴ檢測。ＰＥＴ檢測前，所有小鼠逡逑均禁食冰ｈ以獲得穩(wěn)定的血糖水平。小鼠尾靜脈預先留置靜脈針。１８Ｆ－ＦＤＧ邋（１１１逡逑ＭＢｑ／ｋｇ，，溶于０．２ｍｌ生理鹽水中）經(jīng)小鼠尾靜脈針推注，注射過程中在專用的逡逑鎢金盒內(nèi)進行。之后，每只動物均獨立放置于安靜溫暖的飼養(yǎng)籠里，飼養(yǎng)籠放置逡逑在有鉛板防護的房間。４０分鐘后，小鼠經(jīng)５％異氟燒／９５％０２吸入誘導麻醉，俯逡逑臥位置于檢測床上，并使用２％異氟烷／９８％０２維持麻醉。使用循環(huán)水加熱墊維持逡逑動物體溫于３７°Ｃ左右。然后，進行靜態(tài)ＰＥＴ連續(xù)掃描（空間分辨率：１．３５＿；逡逑視場（ＦＯＶ）：邋１２．７ｃｍ），同時行旋轉(zhuǎn)５７Ｃ0點源傳輸掃描進行衰減校正，整個檢逡逑測過程共耗時２３分鐘。ＰＥＴ數(shù)據(jù)經(jīng)二維濾波反投影算法重建
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16

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