【摘要】：復雜疾病病因復雜,既有遺傳因素也可能與環(huán)境因素有關(guān)。盡管在連鎖分析方法、全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)甚至全基因組測序等新方法的廣泛應(yīng)用下,復雜疾病致病基因的鑒定已取得了很大進展,但其致病基因鑒定以及分子機制研究仍然還是遺傳學領(lǐng)域的難題。已知同一疾病表型的致病基因往往在功能水平上具有較緊密的聯(lián)系,如果能在基因組中尋找到與已知致病基因有緊密功能關(guān)聯(lián)的基因,我們有可能從中獲得與疾病有關(guān)的候選基因。目前各種組學數(shù)據(jù)的積累為我們利用生物信息學模型整合組學數(shù)據(jù)預測復雜疾病候選致病基因提供了可能。在本文中,我們結(jié)合隨機森林模型和基于基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的生物通路分析方法(GANPA),分別對12大類描述基因特征的組學數(shù)據(jù)以及3大類描述基因間相互作用關(guān)系的數(shù)據(jù)進行整合,構(gòu)建了一個有效的疾病基因預測模型RF-GANPA.我們用三個實例對這個生物信息學預測模型進行了驗證。第一個實例為原發(fā)性免疫缺陷疾病(PID)候選基因的預測,我們預測得到了800個候選基因,結(jié)合基因表達數(shù)據(jù)分析我們對候選基因進行了優(yōu)先級別的劃分。與其它4種方法進行比較,RF-GANPA能預測最多新鑒定的PID致病基因,預測準確率高于其它4種方法。第二個實例為精神分裂癥候選基因的預測,用RF-GANPA預測的精神分裂癥候選基因中有18個基因被GWAS數(shù)據(jù)中的顯著性SNP位點驗證。第三個實例為22大類人類遺傳疾病候選基因的預測,預測結(jié)果用小鼠表型進行驗證,結(jié)果表明這22大類人類遺傳疾病候選基因基本都富集了已知疾病基因富集的小鼠表型。我們所有結(jié)果表明,RF-GANPA既具有預測候選基因的可靠性,又具有廣泛的適用性,可以利用這個方法為復雜疾病研究領(lǐng)域提供高質(zhì)量的候選基因清單。
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圖片說明： 上的表型組（Phenome)甚至跨物種水平的系統(tǒng)發(fā)生組（Phylome)等組學數(shù)據(jù)，并已有專門的數(shù)據(jù)庫來收集和整理這些數(shù)據(jù)（圖1)。這些組學數(shù)據(jù)從各個層次上描述基因的行為或基因和基因的相互作用關(guān)系。這使得利用生物信息學方法對這些數(shù)據(jù)進行整合、分析和建模后從基因組層次上研究基因功能和基因相互作用關(guān)系成為了可能。對這些組學數(shù)據(jù)利用適當?shù)纳镄畔W模型進行整合，我們就可通過預測與己知致病基因功能關(guān)聯(lián)的基因，從而縮小需要實驗驗證的候選致病基因�，F(xiàn)在已有很多整合組學數(shù)據(jù)預測疾病基因的生物信息學方法。如Aerts等收集了包括蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域（Protein domain)、基因功能注釋（Gene Ontology)、蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein interaction)、基因表達（Gene Expression)等大規(guī)模數(shù)據(jù)，然后計對每一種數(shù)據(jù)從中提取已知致病基因的共同特征，再利用這些共同特征來預測候選基因，他們也開發(fā)了該方法的網(wǎng)絡(luò)工具Endeavour[20]。5
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圖片說明： 等功能有關(guān)系的基因必定在某一階段發(fā)揮它某一方面的生物學作用，從而確B、T細胞成熟過程的順利進行。從表達水平上而言，若某一基因在某一階段表達水平的顯著變化，即差異表達，則該基因極有可能參與發(fā)育中的重要過程，從而對確保B、T細胞的正常發(fā)育起重要作用。若這些有差異表達的基因在遺上發(fā)生突變或變異等，則極有可能導致免疫系統(tǒng)功能異常，從而引起免疫缺陷型，因此，這些差異表達基因相對其它基因更可能是潛在的PID致病基因。根據(jù)方法2.3.4.2中芯片預處理方法，，我們分別獲得包含4804個基因的B胞發(fā)育表達數(shù)據(jù)和包含13261個基因的T細胞發(fā)育表達數(shù)據(jù)。經(jīng)t檢驗得：B胞發(fā)育過程中有差異表達的基因2642個，B細胞發(fā)育過程中有差異表達的基3575個。由于B細胞的數(shù)據(jù)經(jīng)預處理后獲得的基因數(shù)較少，因此我們合并B胞和T細胞的結(jié)果，獲得14251個基因的表達數(shù)據(jù)，其中5426基因（38%)B細胞或T細胞發(fā)育過程中有差異表達的基因。預處理后的芯片數(shù)據(jù)中共包208個已知的PID基因，其中122個（59%)為差異表達基因，這個比例顯著于背景值。這一結(jié)果說明與免疫缺陷表型相關(guān)的基因傾向于在B、T細胞發(fā)育(A 1-0 _1 I 1
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R593.3;R749.3

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