【摘要】：復(fù)雜疾病病因復(fù)雜,既有遺傳因素也可能與環(huán)境因素有關(guān)。盡管在連鎖分析方法、全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)甚至全基因組測(cè)序等新方法的廣泛應(yīng)用下,復(fù)雜疾病致病基因的鑒定已取得了很大進(jìn)展,但其致病基因鑒定以及分子機(jī)制研究仍然還是遺傳學(xué)領(lǐng)域的難題。已知同一疾病表型的致病基因往往在功能水平上具有較緊密的聯(lián)系,如果能在基因組中尋找到與已知致病基因有緊密功能關(guān)聯(lián)的基因,我們有可能從中獲得與疾病有關(guān)的候選基因。目前各種組學(xué)數(shù)據(jù)的積累為我們利用生物信息學(xué)模型整合組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)復(fù)雜疾病候選致病基因提供了可能。在本文中,我們結(jié)合隨機(jī)森林模型和基于基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的生物通路分析方法(GANPA),分別對(duì)12大類描述基因特征的組學(xué)數(shù)據(jù)以及3大類描述基因間相互作用關(guān)系的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合,構(gòu)建了一個(gè)有效的疾病基因預(yù)測(cè)模型RF-GANPA.我們用三個(gè)實(shí)例對(duì)這個(gè)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了驗(yàn)證。第一個(gè)實(shí)例為原發(fā)性免疫缺陷疾病(PID)候選基因的預(yù)測(cè),我們預(yù)測(cè)得到了800個(gè)候選基因,結(jié)合基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析我們對(duì)候選基因進(jìn)行了優(yōu)先級(jí)別的劃分。與其它4種方法進(jìn)行比較,RF-GANPA能預(yù)測(cè)最多新鑒定的PID致病基因,預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率高于其它4種方法。第二個(gè)實(shí)例為精神分裂癥候選基因的預(yù)測(cè),用RF-GANPA預(yù)測(cè)的精神分裂癥候選基因中有18個(gè)基因被GWAS數(shù)據(jù)中的顯著性SNP位點(diǎn)驗(yàn)證。第三個(gè)實(shí)例為22大類人類遺傳疾病候選基因的預(yù)測(cè),預(yù)測(cè)結(jié)果用小鼠表型進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果表明這22大類人類遺傳疾病候選基因基本都富集了已知疾病基因富集的小鼠表型。我們所有結(jié)果表明,RF-GANPA既具有預(yù)測(cè)候選基因的可靠性,又具有廣泛的適用性,可以利用這個(gè)方法為復(fù)雜疾病研究領(lǐng)域提供高質(zhì)量的候選基因清單。
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圖片說明： 上的表型組（Phenome)甚至跨物種水平的系統(tǒng)發(fā)生組（Phylome)等組學(xué)數(shù)據(jù)，并已有專門的數(shù)據(jù)庫來收集和整理這些數(shù)據(jù)（圖1)。這些組學(xué)數(shù)據(jù)從各個(gè)層次上描述基因的行為或基因和基因的相互作用關(guān)系。這使得利用生物信息學(xué)方法對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、分析和建模后從基因組層次上研究基因功能和基因相互作用關(guān)系成為了可能。對(duì)這些組學(xué)數(shù)據(jù)利用適當(dāng)?shù)纳镄畔W(xué)模型進(jìn)行整合，我們就可通過預(yù)測(cè)與己知致病基因功能關(guān)聯(lián)的基因，從而縮小需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的候選致病基因�，F(xiàn)在已有很多整合組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)疾病基因的生物信息學(xué)方法。如Aerts等收集了包括蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域（Protein domain)、基因功能注釋（Gene Ontology)、蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein interaction)、基因表達(dá)（Gene Expression)等大規(guī)模數(shù)據(jù)，然后計(jì)對(duì)每一種數(shù)據(jù)從中提取已知致病基因的共同特征，再利用這些共同特征來預(yù)測(cè)候選基因，他們也開發(fā)了該方法的網(wǎng)絡(luò)工具Endeavour[20]。5
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圖片說明： 等功能有關(guān)系的基因必定在某一階段發(fā)揮它某一方面的生物學(xué)作用，從而確B、T細(xì)胞成熟過程的順利進(jìn)行。從表達(dá)水平上而言，若某一基因在某一階段表達(dá)水平的顯著變化，即差異表達(dá)，則該基因極有可能參與發(fā)育中的重要過程，從而對(duì)確保B、T細(xì)胞的正常發(fā)育起重要作用。若這些有差異表達(dá)的基因在遺上發(fā)生突變或變異等，則極有可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能異常，從而引起免疫缺陷型，因此，這些差異表達(dá)基因相對(duì)其它基因更可能是潛在的PID致病基因。根據(jù)方法2.3.4.2中芯片預(yù)處理方法，，我們分別獲得包含4804個(gè)基因的B胞發(fā)育表達(dá)數(shù)據(jù)和包含13261個(gè)基因的T細(xì)胞發(fā)育表達(dá)數(shù)據(jù)。經(jīng)t檢驗(yàn)得：B胞發(fā)育過程中有差異表達(dá)的基因2642個(gè)，B細(xì)胞發(fā)育過程中有差異表達(dá)的基3575個(gè)。由于B細(xì)胞的數(shù)據(jù)經(jīng)預(yù)處理后獲得的基因數(shù)較少，因此我們合并B胞和T細(xì)胞的結(jié)果，獲得14251個(gè)基因的表達(dá)數(shù)據(jù)，其中5426基因（38%)B細(xì)胞或T細(xì)胞發(fā)育過程中有差異表達(dá)的基因。預(yù)處理后的芯片數(shù)據(jù)中共包208個(gè)已知的PID基因，其中122個(gè)（59%)為差異表達(dá)基因，這個(gè)比例顯著于背景值。這一結(jié)果說明與免疫缺陷表型相關(guān)的基因傾向于在B、T細(xì)胞發(fā)育(A 1-0 _1 I 1
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R593.3;R749.3

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本文編號(hào)：2513524