【摘要】：認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment）是老年人常見的臨床表現(xiàn)，認(rèn)知功能與大腦的結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)、腦血流量及其分布有密切關(guān)系，一旦出現(xiàn)大腦半球局部血流供應(yīng)障礙和結(jié)構(gòu)異常，常伴有認(rèn)知功能的損害。動(dòng)脈粥樣硬化可引起頸動(dòng)脈IMT增加、斑塊形成，導(dǎo)致頸動(dòng)脈硬化性狹窄甚至閉塞。頸動(dòng)脈硬化性狹窄不僅是缺血性腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，而且嚴(yán)重頸動(dòng)脈硬化性狹窄可能與認(rèn)知功能受損相關(guān)。但目前認(rèn)知功能障礙與頸動(dòng)脈硬化的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議。老年人為認(rèn)知功能障礙和頸動(dòng)脈硬化的高發(fā)人群，對(duì)認(rèn)知功能障礙的高發(fā)人群的甄別及其預(yù)防性治療成為亟待解決的問題。 老年認(rèn)知功能障礙疾病臨床上最多見的類型就是阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)和血管性癡呆（Vascular dementia,VaD）。既往普遍認(rèn)為VaD與AD是兩類不同性質(zhì)的疾病，有著不同的病理基礎(chǔ)和易感基因。但近年來血管因素在AD發(fā)病中的作用正逐漸受到重視。許多與血管因素或血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的危險(xiǎn)因素均能增大AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。頸動(dòng)脈硬化等疾病能引起大血管內(nèi)膜增厚，血管狹窄、扭曲和纏結(jié)，導(dǎo)致慢性腦組織低灌注，甚至造成血腦屏障破壞，通透性增加。這些均可導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白破壞，微血管基底層變薄、裂解，血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞透明樣變性，上述腦血管的損害及動(dòng)脈硬化共同反過來進(jìn)一步加重AD。AD具有極高的遺傳性，但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，人們普遍認(rèn)為是基因變異和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。尋找與AD遺傳易感性相關(guān)的基因一直是亟待解決的問題。 Toll樣受體4(Toll-like receptor4，TLR4)是天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要調(diào)控因子，TLR4識(shí)別病原體相關(guān)的分子模式，激活炎性細(xì)胞。TLR4在動(dòng)脈硬化的功能研究已經(jīng)在小鼠基因敲除實(shí)驗(yàn)和人類的TLR4基因多態(tài)性流行病學(xué)調(diào)查中進(jìn)行，研究表明，TLR4功能影響動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展。因此，TLR4的配體MyD88、TIRAP及影響TLR通路傳導(dǎo)途徑的負(fù)反饋蛋白TOLLIP（Toll-interacting protein）在動(dòng)脈硬化中的作用也逐漸受到重視。近來，有越來越多的證據(jù)表明TLR4-TIRAP-MyD88信號(hào)通路在AD發(fā)病中起重要作用，而相關(guān)信號(hào)分子TIRAP、MyD88、TOLLIP基因多態(tài)性與AD發(fā)病的的相關(guān)性尚無研究報(bào)道。 本課題開展了老年認(rèn)知功能障礙與頸動(dòng)脈硬化及其相關(guān)基因多態(tài)性的臨床和基礎(chǔ)兩個(gè)部分的研究：(1)觀察老年人群中頸動(dòng)脈硬化的發(fā)生特點(diǎn)及其與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。(2)采用病例對(duì)照的設(shè)計(jì)方法，檢測(cè)頸動(dòng)脈硬化相關(guān)基因多態(tài)性位點(diǎn)在老年認(rèn)知功能障礙人群中的基因型和等位基因頻率，探討TIRAP、MyD88、TOLLIP基因多態(tài)性與老年認(rèn)知功能障礙患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。 目的：通過現(xiàn)狀調(diào)查研究觀察老年人群中頸動(dòng)脈硬化的發(fā)生特點(diǎn)及其與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，明確65歲以上老年人頸動(dòng)脈IMT、血管腔狹窄、斑塊性質(zhì)與認(rèn)知功能障礙是否有獨(dú)立相關(guān)性。 對(duì)象和方法:隨機(jī)選擇2009年2月－2012年10月期間，在我科就診的65歲以上病人2015人進(jìn)行了現(xiàn)狀調(diào)查研究，全部患者行頸動(dòng)脈B超檢查頸動(dòng)脈硬化，發(fā)現(xiàn)異常者行CTA或DSA，并進(jìn)行一般臨床資料收集和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。 結(jié)果： 1.基線特征分析 入組人數(shù)2015名，其中男性1048人(52.01％)，女性967人(47.99%),平均年齡69歲。有1733名（86.0％）發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈硬化，其中頸動(dòng)脈硬化性狹窄有1028名（51.0％），平均IMT值為1.288±0.149mm。冠心病顯示出對(duì)認(rèn)知功能障礙患者的明顯影響（P 0.05）。無認(rèn)知功能障礙患者的IMT值顯著低于有認(rèn)知功能障礙的患者（P 0.001）。較無認(rèn)知功能障礙患者，有認(rèn)知功能障礙患者的嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄患病率更高（14％vs.8％，P0.001），且平均IMT值更高（1.473vs.0.765，P 0.001）。 2.老年認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 為識(shí)別認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多因素Logistic回歸分析包括年齡、性別、受教育程度、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、房顫、冠心病、吸煙、頸動(dòng)脈狹窄程度、IMT值及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。結(jié)果顯示增厚的IMT值（odds ratio=1.96，95％CI=1.23-3.16），硬斑塊（odds ratio=4.72，95％CI=2.56-11.2），較大的年齡（odds ratio=1.68;95％CI=1.25-2.34），較低的教育程度（odds ratio=4.68，95％CI=2.63-9.75）是老年認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 3.不同程度的頸動(dòng)脈硬化與老年認(rèn)知功能障礙相關(guān)性 頸動(dòng)脈正常組和輕-中度狹窄組之間的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估的各個(gè)方面沒有顯著差異。與輕-中度狹窄組相比，嚴(yán)重狹窄組有較低的MMSE，F(xiàn)OM，RVR，DS，BD（P 0.001）水平和更高水平的ADL（P 0.001）。 4.不同部位的頸動(dòng)脈硬化與老年認(rèn)知功能障礙相關(guān)性 2015例老年患者中，頸動(dòng)脈硬化性狹窄檢測(cè)到1028例（51.0％），其中45.3％（466/1,028）為左側(cè)狹窄，39.0％（401/1,028）為右側(cè)狹窄，15.7％（161/1,028）為雙側(cè)狹窄。頸動(dòng)脈硬化患者都包含在狹窄組中。33.9％（348/1,028）的頸動(dòng)脈硬化性狹窄患者檢測(cè)到有認(rèn)知功能障礙。左側(cè)頸動(dòng)脈硬化性狹窄患者中,認(rèn)知功能障礙組的患病率較認(rèn)知完好組（50％vs43％，P0.05）高。與此相反，右側(cè)和雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化性狹窄患者中，認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知完好的患病率沒有顯著的區(qū)別。左或右頸動(dòng)脈硬化性狹窄患者的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估的不同方面來看。右頸動(dòng)脈硬化性狹窄患者的MMSE，RVR，DS，BD和ADL的值（P 0.05）顯著更高。然而，左側(cè)重度狹窄和右側(cè)重度狹窄的患者各方面神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估值無明顯差異。 結(jié)論： 1.與無老年認(rèn)知功能障礙比較，有老年認(rèn)知功能障礙患者的嚴(yán)重頸動(dòng)脈硬化性狹窄患病率顯著更高，且平均IMT值顯著更高。 2.增厚的IMT值、硬斑塊、年齡大、教育程度低是老年認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 3.不同程度頸動(dòng)脈硬化與老年認(rèn)知功能障礙相關(guān)性來看，與輕-中度狹窄組相比，嚴(yán)重狹窄組認(rèn)知功能顯著較差。 4.不同部位頸動(dòng)脈硬化與老年認(rèn)知功能障礙相關(guān)性來看，左側(cè)相關(guān)性更為明顯。但嚴(yán)重狹窄組中左右側(cè)狹窄對(duì)老年認(rèn)知功能影響大體相當(dāng)。 目的：采用病例對(duì)照的設(shè)計(jì)方法，檢測(cè)TIRAP、MyD88、TOLLIP基因多態(tài)性位點(diǎn)在老年認(rèn)知功能障礙人群中的基因型和等位基因頻率，并從單位點(diǎn)分析、單倍型分析等方面，探討TIRAP、MyD88、TOLLIP基因多態(tài)性與老年認(rèn)知功能障礙患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。 對(duì)象和方法:采用美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語言功能紊亂和卒中研究所及阿爾茨海默病和相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS-ADRDA）制定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇2010年1月－2013年2月在我院門診及住院的AD患者，經(jīng)頭顱MRI或CT檢查排除其他類型的癡呆，最終確定為入組對(duì)象。收集患者臨床資料，抽取所有AD患者及對(duì)照組的抗凝外周血，以PCR-LDR的方法，抽提全血基因組DNA，多重PCR擴(kuò)增SNP位點(diǎn)的基因片斷后，行PCR產(chǎn)物的連接酶檢測(cè)反應(yīng)（多重LDR），測(cè)序儀電泳讀取檢測(cè)結(jié)果，行哈代-溫伯格平衡(HWE)檢驗(yàn)，SNP位點(diǎn)與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)分析。 結(jié)果： 1. AD組與對(duì)照組受教育程度分類比較中，未達(dá)到小學(xué)畢業(yè)文化程度的比例AD組明顯較高，有顯著性差異（P0.05）。兩組間患高膽固醇血癥的比例AD組明顯較高，有顯著性差異（P0.05）。兩組間患高血壓、糖尿病、吸煙的比例無明顯差異（p0.05）。 2.研究發(fā)現(xiàn)TIRAP、 MyD88、 TOLLIP基因的SNPs等位基因頻率分布經(jīng)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)符合群體基因遺傳平衡（P0.05）。 3. AD組和對(duì)照組TIRAP基因的rs7932766位點(diǎn)CC、CT、TT基因型頻率分別為12%、41.1%、46.8%；11%、39.5%、49.5%，兩組各基因型頻率分布經(jīng)χ2無顯著性差異（χ2=2.146，P=0.284）。AD組C及T等位基因頻率分別為32.6%、67.4%，對(duì)照組則為30.8%、69.2%，兩組各等位基因頻率分布經(jīng)χ2檢驗(yàn)無顯著性差異（χ2=1.126,P=0.433）。 4. AD組和對(duì)照組MyD88基因的rs7744位點(diǎn)AA、AG、GG基因型頻率分別為16%、35.1%、48.9%；15.2%、36.8%、48.0%，兩組各基因型頻率分布經(jīng)χ2檢驗(yàn)無顯著性差異（χ2=1.832，P=0.456）。AD組A及G等位基因頻率分別為33.5%、66.5%，對(duì)照組則為33.7%、66.3%，兩組各等位基因頻率分布經(jīng)χ2檢驗(yàn)無顯著性差異（χ2=2.128，P=0.634）。 5. AD組與對(duì)照組TOLLIP基因的rs5743942位點(diǎn)CC、CT、TT基因型頻率分別為：59.0％、27.0％、13.9％；59.3％，39.4％，1.3％。AD組的TT基因型明顯增高。AD組與對(duì)照組相比，基因型頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.387，P＝0.0340.05）,與CC＋CT基因型相比，經(jīng)調(diào)整年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素等混雜因素后TT基因型的OR95％CI＝1.856（1.265－3.654）。 6. AD組與對(duì)照組TOLLIP基因的rs5743942位點(diǎn)C、T等位基因頻率為72.5%,36.1%；78.9%,21.1%，AD組的T等位基因頻率明顯增高。AD組與對(duì)照組相比，等位基因頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.492，P＝0.0310.05），兩組相比T等位基因的OR95％CI＝1.759（1.268－4.371）。 7. TOLLIP基因的rs3750920， rs5743867， rs3793964，， rs3793963， rs5744002、rs5743944和rs5743947位點(diǎn)在AD組和對(duì)照組中分別的CC、CT、TT或AA、AG、GG三種基因型頻率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 結(jié)論： 1.在中國(guó)老年人群中，本研究首次發(fā)現(xiàn)TOLLIP基因的rs5743942位點(diǎn)與AD發(fā)病相關(guān)。T等位基因是AD發(fā)生的易感基因。 2. TOLLIP基因的rs3750920，rs5743867，rs3793964，rs3793963，rs5744002、rs5743944和rs5743947位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)與AD發(fā)病的相關(guān)性。 3.在中國(guó)老年人群中，本研究發(fā)現(xiàn)TIRAP、MyD88基因的rs7932766、rs7744位點(diǎn)與AD發(fā)病無相關(guān)性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2493353