【摘要】：研究目的:常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病均易伴發(fā)或共病焦慮及抑郁障礙,共病使得疾病遷延不愈、顯著地增加了疾病的負(fù)擔(dān)。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)外周炎癥及中樞免疫反應(yīng),導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理學(xué)變化,從而引起神經(jīng)精神行為障礙。研究表明一種新型神經(jīng)肽VGF參與了認(rèn)知功能及抑郁樣行為的調(diào)控,但是神經(jīng)肽VGF是否具有調(diào)控神經(jīng)精神共患病中神經(jīng)炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)仍未見報(bào)道。本研究通過LPS構(gòu)建認(rèn)知障礙、焦慮及抑郁小鼠模型,觀察神經(jīng)肽VGF在神經(jīng)炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)中的作用,期望闡明神經(jīng)肽VGF保護(hù)LPS誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙、焦慮樣及抑郁樣行為的分子機(jī)制。研究方法:使用成年雄性ICR小鼠構(gòu)建動物模型進(jìn)行不同的藥物干預(yù)后通過曠場實(shí)驗(yàn),新物體識別實(shí)驗(yàn)、高架0迷宮實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和糖水偏好實(shí)驗(yàn)測定小鼠的自主活動能力,認(rèn)知功能,焦慮樣及抑郁行為變化。行為學(xué)結(jié)束后取腦組織通過蛋白免疫印跡法,酶聯(lián)免疫吸附法及免疫組化等實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行生化指標(biāo)測定。研究結(jié)果:研究發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生認(rèn)知障礙、焦慮樣及抑郁樣行為,且能持續(xù)出現(xiàn)。但側(cè)腦室注射神經(jīng)肽VGF碳-末端衍生肽TLQP-62顯著抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知障礙、焦慮及抑郁的發(fā)生,且伴隨顯著的抗氧化應(yīng)激與抗炎癥反應(yīng)。為進(jìn)一步研究腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)參與TLQP-62的保護(hù)作用,我們發(fā)現(xiàn)慢病毒側(cè)腦室注射介導(dǎo)的海馬及前額葉皮層BDNF敲減后,TLQP-62的改善作用被顯著削弱。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)慢病毒介導(dǎo)的小鼠海馬DG區(qū)內(nèi)VGF的敲減,誘導(dǎo)顯著的認(rèn)知障礙、焦慮及抑郁,未見顯著的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng),但是在敲減VGF表達(dá)后同時(shí)給予LPS,進(jìn)一步加重認(rèn)知障礙、焦慮樣及抑郁樣行為,且同時(shí)能進(jìn)一步降低BDNF的表達(dá)。最后,在慢病毒誘導(dǎo)干擾海馬DG區(qū)IL-1β表達(dá)后,可以顯著阻斷LPS誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙、焦慮樣及抑郁樣行為,同樣能抑制LPS誘導(dǎo)VGF表達(dá)的下調(diào)及氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。研究結(jié)論:本研究進(jìn)一步證實(shí)了LPS能誘導(dǎo)小鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)參與了其誘導(dǎo)認(rèn)知障礙、焦慮樣及抑郁樣行為。進(jìn)一步證明了BDNF/Trk B/Nrf2信號通路在TLQP-62保護(hù)作用中的關(guān)鍵作用及IL-1β在LPS誘導(dǎo)上述變化中的關(guān)鍵作用。率先證明神經(jīng)肽VGF參與了神經(jīng)炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用,從而發(fā)揮保護(hù)LPS誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙、焦慮及抑郁行為的作用。本研究為深入研究以VGF為靶標(biāo)的神經(jīng)精神保護(hù)藥物奠定了理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:Objective: common nervous system diseases are prone to concomitant anxiety and depression. Concomitant diseases cause disease to prolong and increase the burden of disease significantly. Lipopolysaccharide (lipopolysaccharide,LPS) induces peripheral inflammation and central immune response, which leads to pathological changes in the central nervous system and neuropsycho-behavioral disorders. Studies have shown that a new type of neuropeptide VGF is involved in the regulation of cognitive function and depression-like behavior, but it has not been reported whether neuropeptide VGF can regulate neuroinflammation and oxidative stress response in neuropsychiatric comorbidities. The aim of this study was to investigate the role of neuropeptide VGF in neuroinflammatory and oxidative stress responses in mice with cognitive impairment, anxiety and depression induced by LPS, and to elucidate the protective effects of neuropeptide VGF on cognitive impairment induced by LPS. The molecular mechanism of anxiety-like and depression-like behavior. Methods: adult male ICR mice were used to construct animal models. After different drug intervention, open-field experiment, new object recognition test and elevated 0-maze test were carried out. The ability of autonomous activity, cognitive function, anxiety-like behavior and depression behavior were measured by forced swimming test and glucose-water preference test. At the end of behavior, brain tissues were detected by Western blot, enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) and immunohistochemistry. Results: LPS induced cognitive impairment, anxiety-like behavior and depression-like behavior in mice. However, intracerebroventricular injection of neuropeptide VGF C-terminal derived peptide TLQP-62 significantly inhibited the occurrence of LPS-induced cognitive impairment, anxiety and depression in mice, accompanied by significant antioxidant stress and anti-inflammatory response. In order to further study the protective effect of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on TLQP-62, we found that after lentiviral lateral ventricular injection-mediated BDNF knockdown in hippocampus and prefrontal cortex, the improvement of TLQP-62 was significantly weakened. Further studies showed that lentivirus-mediated knockdown of VGF in the hippocampal DG region of mice induced significant cognitive impairment, anxiety and depression, and no significant oxidative stress and inflammatory response were observed. However, LPS, was given simultaneously after knock-down of VGF expression. Further aggravating cognitive impairment, anxiety-like and depression-like behavior, and at the same time can further reduce the expression of BDNF. Finally, lentivirus-induced interference with IL-1 尾 expression in hippocampal DG could significantly block LPS-induced cognitive impairment, anxiety-like and depression-like behavior, and also inhibit LPS-induced down-regulation of VGF expression, oxidative stress response and inflammatory response. Conclusion: this study further confirmed that LPS can induce oxidative stress and inflammatory reaction in the brain of mice, which can induce cognitive impairment, anxiety-like and depression-like behavior. The key role of BDNF/Trk B/Nrf2 signaling pathway in the protection of TLQP-62 and the key role of IL-1 尾 in the above changes induced by LPS were further demonstrated. It is demonstrated that neuropeptide VGF participates in the regulation of neuroinflammation and oxidative stress response, thus protecting the cognitive impairment, anxiety and depression induced by LPS. This study lays a theoretical foundation for the further study of neuropsychoprotective drugs targeting VGF.
【學(xué)位授予單位】：寧波大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749

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本文編號：2471107