【摘要】：癡呆是一種后天性、持續(xù)性的智能障礙�；颊咴谝庾R清楚的情況下,出現(xiàn)以記憶為主的各種認(rèn)知功能的減退及情感人格的變化,是一種足以妨礙患者社會生活和日常生活能力的綜合征。阿爾茲海默病(AD)是癡呆最常見的類型,大約占到癡呆總數(shù)的70%,給患者及其家人乃至整個社會造成了沉重的經(jīng)濟(jì)及情感負(fù)擔(dān)。AD最重要的易感因素是年齡和家族史。長期以來,人們發(fā)現(xiàn)AD具有遺傳性,并且其遺傳度可以達(dá)到58-79%。正是這種公認(rèn)的遺傳度,促使研究者們多年來為了尋找AD的易感基因而不懈的努力探索。在最近兩項(xiàng)大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)結(jié)果發(fā)表之前,載脂蛋白E (APOE)基因是人們唯一公認(rèn)與晚發(fā)型AD(LOAD)相關(guān)的基因。由于apoE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的載脂蛋白,在膽固醇動員、重新分布及排泄等代謝過程中均具有重要作用,因此人們推測膽固醇代謝紊亂可能參與AD的發(fā)病過程。而最近的兩項(xiàng)大型的GWAS研究進(jìn)一步證實(shí)了這種結(jié)論的可靠性,因?yàn)檫@兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的與AD相關(guān)的基因,幾乎都在脂質(zhì)代謝中具有重要作用。因此,本文擬研究這些熱點(diǎn)基因與中國漢族人群SAD的關(guān)系,并探討其可能的作用機(jī)制。 第一部分脂質(zhì)代謝相關(guān)基因多態(tài)在中國漢族人群與阿爾茲海默病的關(guān)聯(lián)分析 目的：研究CLU、CR1、PICALM和ABCA1這4個基因的6個SNPs與中國漢族人群SAD的相關(guān)性,并探討其與年齡、性別、ApoE等位基因ε4等已知的SAD風(fēng)險因素之間是否存在交互作用。 方法：采用病例-對照的研究方法收集臨床資料及外周血標(biāo)本,常規(guī)方法抽提DNA,應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)及限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性測定(PCR-RFLP)或PCR產(chǎn)物直接測序的方法進(jìn)行上述幾個基因多態(tài)的基因型分型,采用Pearson卡方檢驗(yàn)對兩組間各基因型及等位基因頻率進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,并應(yīng)用二元邏輯回歸模型分析基因多態(tài)性與AD患病風(fēng)險的關(guān)系。 結(jié)果：本研究共入組研究對象1065人,其中AD組474人,對照組591人。AD組和對照組間年齡、性別均無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05)。AD組MMSE評分顯著低于對照組,兩組之間存在統(tǒng)計學(xué)差異(p0.0001)。兩組之間在APOE s4等位基因攜帶者及ε4ε4基因型上亦存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異(p0.0001)。 分別對AD組和對照組CLU、CR1、PICALM、ABCA1基因型頻率進(jìn)行H-W遺傳平衡檢驗(yàn),經(jīng)檢驗(yàn)各組均符合H-W平衡,說明研究對象具有較好的群體代表性。 本研究發(fā)現(xiàn),ABCA1的R219K三種基因型在AD和對照組間分布存在明顯差異,兩者之間存在統(tǒng)計學(xué)意義(RK:P=0.015, OR1.536,95%CI1.087-1.707).此外,按年齡、性別和ApoE等位基因ε4攜帶情況進(jìn)行分層分析后,這種差異在晚發(fā)組和APOE ε4ε4非攜帶組更加明顯(LOAD:P=0.005, OR1.921,95%CI1.213-3.041; APOEε4ε4非攜帶組：P=0.013, OR1.576,95%CI1.103-2.252).未發(fā)現(xiàn)V825I等位基因和基因型頻率在AD組和對照組間分布存在差異。(本部分內(nèi)容已發(fā)表于美國老年心理學(xué)雜志,詳見已發(fā)表文章)。 沒有發(fā)現(xiàn)CLU, CR1和PICALM的4個SNPs的等位基因和基因型頻率分布在AD和對照組間存在統(tǒng)計學(xué)差異(rsl1136000:P=0.711; rs9331888:P=0.210; rs6656401:P=0.482; rs3851179:P=0.890)。此外,分別按照年齡、性別和ApoE等位基因ε4攜帶情況進(jìn)行分層分析后,此4個SNPs的等位基因和基因型頻率在AD和對照各亞組間仍無統(tǒng)計學(xué)差異。(本部分內(nèi)容已發(fā)表于阿爾茲海默病雜志,詳見已發(fā)表文章)。 結(jié)論：ABCA1的R219K增加中國漢族人群SAD的發(fā)病風(fēng)險。CLU, CR1和PICALM的4個SNPs可能與中國漢族人群SAD發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。 第二部分ABCA1基因多態(tài)影響AD發(fā)病風(fēng)險的可能機(jī)制 目的：研究AD組和對照組之間ABCA1外周血mRNA表達(dá)水平和血脂水平的差異,以及R219K不同基因型對兩組之間外周血mRNA表達(dá)水平和血脂水平的影響,從而探討ABCA1R219K基因型增加AD發(fā)病風(fēng)險的可能的機(jī)制。 方法：采用病例-對照的研究方法,收集臨床資料和外周血標(biāo)本。常規(guī)方法抽提RNA,應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR(RT-PCR)的方法檢測ABCA1外周血mRNA的表達(dá)。并收集部分病例的血脂信息,研究ABCA1不同基因型對外周血血脂水平的影響。采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)進(jìn)行mRNA表達(dá)水平及血脂水平分析。 結(jié)果：本研究共入組研究對象67例,其中AD組35例,對照組32例。 ABCAlmRNA在AD組的表達(dá)水平明顯低于對照組。其中,AD組2-ΔΔCt均值為0.029526,而對照組2-△△Ct均值為0.22345,是AD組的近十倍。兩組之間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022)。此外,按照R219K不同基因型進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),R等位基因?qū)RNA表達(dá)水平影響顯著,AD組R等位基因攜帶者mRNA均值為0.034359,而對照組R等位基因攜帶者為0.295301,是AD組的近十倍。兩者之間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.039)。 本研究未發(fā)現(xiàn)AD組和對照組間外周血各項(xiàng)血脂水平存在統(tǒng)計學(xué)差異。但按照R219K不同基因型進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),RK基因型對兩組之間甘油三酯(TG)影響顯著,兩者之間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.003)。此外,AD組高密度脂蛋白(HDL)亦明顯高于對照組(AD組：1.46mmol/1;對照組：1.10mmol/1),但其差異尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(P=0.071)。 結(jié)論：ABCA1R219K基因型可能通過降低ABCA1的表達(dá),進(jìn)一步造成脂質(zhì)代謝紊亂,從而增加AD的發(fā)病風(fēng)險。
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【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2448616