【摘要】：甲基苯丙胺(methamphetamine, MAP)所致精神依賴性是導(dǎo)致其濫用的重要原因,其對中腦皮層邊緣系統(tǒng)的影響已受到廣泛關(guān)注。催產(chǎn)素(oxytocin, OT)作為一種垂體神經(jīng)肽已被證實參與多種藥物成癮的調(diào)節(jié)。本論文首先研究了MAP誘導(dǎo)精神依賴性模型——條件性位置偏愛(conditioned place preference, CPP)各階段小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)和背側(cè)海馬(dorsal hippocampus, DHC)內(nèi)氨基酸類遞質(zhì)釋放規(guī)律,繼而以CPP模型為基礎(chǔ),分別對急性MAP、MAP誘導(dǎo)CPP表達(dá)和重現(xiàn)為對象探討了中腦皮層邊緣系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)MAP引起的精神依賴性作用機(jī)制；并深入研究了OT在MAP引起的藥物復(fù)吸模型中的拮抗作用與相關(guān)機(jī)制。 本文首先構(gòu)建了MAP誘導(dǎo)小鼠CPP模型,然后采用腦微透析技術(shù)結(jié)合高效液相熒光檢測法,考察了CPP形成期、表達(dá)期、消退期和重現(xiàn)期內(nèi)小鼠mPFC和DHC細(xì)胞外谷氨酸(glutamate, Glu)和Y-氨基丁酸(γ—minobutyric acid, GABA)釋放規(guī)律。結(jié)果顯示,MAP誘導(dǎo)的CPP可以顯著升高mPFC細(xì)胞外的Glu水平。其中,在表達(dá)期Glu釋放水平達(dá)到峰值,在消退期逐漸下降；當(dāng)重現(xiàn)期再次給予低劑量MAP誘導(dǎo)偏愛重現(xiàn)時,發(fā)現(xiàn)Glu釋放再次升高；DHC細(xì)胞外Glu水平在形成期顯著升高,然后逐漸下降,到表達(dá)期時顯著下降,在消退期時有所回升,再次給予低劑量MAP能夠再次引起Glu水平下降。此外,在表達(dá)期內(nèi),mPFC和DHC內(nèi)Glu/GABA比值分別顯著升高和下降。提示,mPFC和DHC中谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)在MAP誘導(dǎo)精神依賴性行為學(xué)中產(chǎn)生神經(jīng)適應(yīng)性調(diào)節(jié)作用。 其次,本文研究了興奮性毒性物質(zhì)海人藻酸(kainic acid, KA)或N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)損毀mPFC或DHC對MAP誘導(dǎo)CPP表達(dá)和重現(xiàn)的影響。結(jié)果顯示,KA損毀mPFC能夠顯著抑制偏愛表達(dá)和低劑量MAP誘導(dǎo)的偏愛重現(xiàn)；NMDA損毀mPFC能夠顯著抑制偏愛表達(dá)；KA損毀DHC能夠顯著抑制偏愛表達(dá),并且NMDA損毀DHC能夠顯著抑制低劑量MAP誘導(dǎo)的偏愛重現(xiàn)。進(jìn)一步說明mPFC和DHC內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)MAP誘導(dǎo)的精神依賴性,并且在CPP不同時期,不同類型谷氨酸受體發(fā)揮不同調(diào)節(jié)功能。 本文根據(jù)以上研究結(jié)果的基礎(chǔ)上繼續(xù)探討了單次給予MAP對自主活動的影響,并深入研究了mPFC和DHC之間的谷氨酸能聯(lián)系。之后又在CPP表達(dá)基礎(chǔ)上比較CPP不同消退方式的影響。為此,本文考察了KA或NMDA損毀mPFC和DHC對單次給予MAP引起小鼠自主活動增加的影響及機(jī)制。結(jié)果顯示,KA或NMDA損毀mPFC均能顯著增強(qiáng)MAP引起的小鼠自主活動增加；并且NMDA損毀DHC能夠顯著抑制MAP引起的mPFC細(xì)胞外Glu水平的升高,進(jìn)一步降低GABA的水平,還能夠引起PFC內(nèi)囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運體Ⅱ(VGLUT2)的顯著增加。提示,DHC內(nèi)NMDA受體參與MAP引起的自主活動增加小鼠mPFC內(nèi)Glu和GABA的釋放變化,并可能是通過囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運體進(jìn)行調(diào)節(jié)的。 近年來關(guān)于線索誘發(fā)藥物渴求與空間學(xué)習(xí)記憶的相關(guān)信號機(jī)制成為藥物成癮研究關(guān)注的熱點之一。有證據(jù)表明在CPP表達(dá)后不同消退方式對MAP誘導(dǎo)CPP有不同影響。本文又進(jìn)一步通過不連續(xù)CPP刺激成功建立了條件性線索誘發(fā)MAP渴求模型,并研究了側(cè)腦室注射OT對該模型引起的PFC和海馬內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運體GLT1、VGLUT2、谷氨酸受體NMDAR2B、磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(pERK1/2)、鈣離子鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、磷酸化cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白(pCREB)的表達(dá)變化的影響。研究表明,不連續(xù)CPP環(huán)境刺激能夠顯著誘發(fā)MAP渴求,與連續(xù)CPP消退相比,小鼠對伴藥側(cè)的偏愛程度下降緩慢,而且這種行為還能夠顯著增強(qiáng)小鼠空間巡航定位能力；能夠顯著增加PFC內(nèi)GLT1、VGLUT2. pERK1/2和pCREB和抑制海馬內(nèi)VGLUT2、CaMKⅡ和pCREB的蛋白表達(dá)。側(cè)腦室給予OT能夠通過其受體顯著抑制線索誘發(fā)MAP渴求行為,并且顯著抑制渴求行為引起的PFC內(nèi)GLT1、VGLUT2、pERK1/2和pCREB表達(dá)增加和海馬內(nèi)VGLUT2、CaMKⅡ和pCREB的蛋白表達(dá)降低。結(jié)果提示,不連續(xù)CPP刺激能夠?qū)е聴l件性線索誘發(fā)MAP渴求行為,并且能夠增強(qiáng)空間學(xué)習(xí)記憶能力；側(cè)腦室給予OT能夠通過調(diào)節(jié)中腦皮層邊緣系統(tǒng)內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運體和下游信號通路,以直接或間接調(diào)節(jié)興奮性氨基酸在線索誘發(fā)MAP渴求行為中的作用。 前期研究表明側(cè)腦室注射OT能夠顯著抑制束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的CPP重現(xiàn)。本文繼續(xù)考察了局部核團(tuán)注射OT對束縛應(yīng)激誘導(dǎo)MAP位置偏愛重現(xiàn)的影響。結(jié)果表明,mPFC注射OT能夠顯著抑制束縛應(yīng)激誘導(dǎo)位置偏愛重現(xiàn)行為,該作用可被OT受體抑制劑阿托西班完全拮抗；同時OT能夠通過其受體顯著抑制偏愛重現(xiàn)引起的PFC內(nèi)GLT1、VGLUT2、NR2B、CaMKII和pCREB表達(dá)增加；雙側(cè)DHC內(nèi)注射OT能夠顯著抑制偏愛重現(xiàn),該作用是通過OT受體抑制海馬內(nèi)VGLUT2. pERK1/2和pCREB表達(dá)降低實現(xiàn)的。提示,OT在中腦皮層邊緣系統(tǒng)中對MAP引起的成癮具有神經(jīng)保護(hù)作用。 綜上所述,中腦皮層邊緣系統(tǒng)中谷氨酸神經(jīng)系統(tǒng)參與MAP誘導(dǎo)的精神依賴性,其中DHC參與調(diào)節(jié)mPFC內(nèi)氨基酸釋放過程。另外OT可以通過其受體調(diào)節(jié)谷氨酸能轉(zhuǎn)運體和下游ERK-CREB和NR2B-CaMKⅡ-CREB信號通路,進(jìn)而參與調(diào)節(jié)MAP精神依賴引起的行為學(xué)變化,并產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。本研究為深入探討中腦皮層邊緣系統(tǒng)中谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)在MAP誘導(dǎo)精神依賴性中的作用機(jī)制以及OT的潛在抗成癮作用提供了實驗依據(jù)。
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【學(xué)位授予單位】：沈陽藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R749.6

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2447336