本文關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病的免疫治療研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

阿爾茨海默病的免疫治療研究進(jìn)展

羅

強(qiáng)

王永紅

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

〔關(guān)鍵詞〕阿爾茨海默��；β淀粉樣蛋白；Tau蛋白；免疫治療〔中圖分類號〕R749.1+6

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202（2012）04-0866-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.04.102

阿爾茨海默�。ˋD）是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、精神行為異常為臨床特征；以細(xì)胞外老年斑和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)為病理特征。老年斑的中央核心是Aβ，神經(jīng)纖維纏結(jié)是由異常磷酸化Tau蛋白產(chǎn)生的雙股螺旋纖維所組成。現(xiàn)普遍認(rèn)為

“淀粉樣級聯(lián)假說”在AD發(fā)病機(jī)制中占重要地位，其認(rèn)為Aβ在啟動AD級聯(lián)反應(yīng)方面處于中心地位，是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，是AD的共同通路

〔1〕

。Tau蛋白與微管結(jié)合，在維持細(xì)胞及細(xì)胞器形態(tài)和

功能方面至關(guān)重要。所以，通過免疫方式減少腦內(nèi)Aβ和過度磷酸化的Tau蛋白沉積，就能阻礙AD發(fā)生發(fā)展。1Aβ相關(guān)免疫1.1

Aβ簡介

Aβ前體蛋白（APP）是整合跨膜蛋白，目前認(rèn)

為APP切割主要分為非淀粉樣蛋白和淀粉樣蛋白兩種途徑。后者先由β分泌酶產(chǎn)生含99個羧基末端片段的C99并留于膜內(nèi)，再由Y分泌酶水解產(chǎn)生Aβ40和少量Aβ42，他們是由40和42個氨基酸組成的多肽，后者的羧基末端多2個疏水氨基酸，使其更容易集聚，尤其是低聚狀態(tài)具有突觸和神經(jīng)毒性〔2〕

。1.2

主動免疫

主動免疫是用Aβ多肽疫苗，刺激機(jī)體發(fā)生

免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗Aβ抗體，促進(jìn)Aβ清除。1999年Schenk

〔3〕

等

首次用Aβ疫苗（AN-1792）治療過度表達(dá)Aβ的老鼠時，發(fā)現(xiàn)其有效性。然后再對轉(zhuǎn)基因老鼠進(jìn)行免疫，發(fā)現(xiàn)能降低大腦中Aβ數(shù)量并改善認(rèn)知功能

〔4〕

。另一研究是用聚集的Aβ1-42或者

胰島淀粉樣多肽和完全弗氏佐劑免疫恒河猴，前者治療使得血漿中增加了5%～10%的抗體滴度，

但這些猴子大腦中的Aβ數(shù)量并沒有減少。AN-1792疫苗用于Ⅱ期臨床試驗(yàn)時部分患者出現(xiàn)亞急性腦膜腦炎而終止，其中2例病例在尸檢時確實(shí)發(fā)現(xiàn)Aβ和Tau蛋白數(shù)量有所下降。然而，認(rèn)知功能在總體研究人群中并沒有提高

〔5〕

。

目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的還有CAD-106疫苗，其能夠降低動物中Aβ數(shù)量，且在早期人體試驗(yàn)中不發(fā)生腦膜腦炎〔6〕

。另外一

些短肽分子疫苗，如ACC-

001，，ACI-24，UB-311，V-950等已經(jīng)在早期臨床研究之中。

Ferrer等〔7，8〕

認(rèn)為主動免疫時出現(xiàn)腦膜腦炎可能是由于T

細(xì)胞介導(dǎo)的。研究發(fā)現(xiàn)全長的Aβ1-42可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞炎癥

通訊作者：王永紅（1963-），女，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事阿爾茨

海默病與認(rèn)知功能障礙研究。

第一作者：羅

強(qiáng)（1985-），男，碩士，醫(yī)師，主要從事阿爾茨海默病研

究。

反應(yīng)，進(jìn)一步將Aβ16～33位點(diǎn)進(jìn)行部分替換后，其誘導(dǎo)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)降低，從而證實(shí)Aβ16～33位點(diǎn)是T淋巴細(xì)胞反應(yīng)的主要表位；Aβ1～15位點(diǎn)是誘導(dǎo)B細(xì)胞免疫的主要位點(diǎn)，

其中Aβ3～6位點(diǎn)殘基可能是影響Aβ溶解或沉積的主要位點(diǎn)，而Aβ25～35位點(diǎn)可能是Aβ細(xì)胞毒作用的核心片段。通過疫苗表位的設(shè)計(jì)，可以誘生更多結(jié)構(gòu)相同的Aβ抗體，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)并避免

T細(xì)胞免疫所致腦膜腦炎。胡金家〔9〕

等AD免疫治療課題組成

功制備Aβ1～15多肽疫苗，其能誘導(dǎo)野生型鼠及轉(zhuǎn)基因鼠及猴產(chǎn)生高滴度的抗Aβ抗體，并使轉(zhuǎn)基因鼠的認(rèn)知功能明顯提高，且在體外試驗(yàn)時能抑制Aβ42的細(xì)胞毒性作用。1.3

被動免疫

1.3.1被動免疫動物試驗(yàn)

被動免疫是將體外產(chǎn)生的抗Aβ

單克隆抗體應(yīng)用于AD模型或患者體內(nèi)，促進(jìn)大腦內(nèi)Aβ轉(zhuǎn)移或清除。Solomon等〔10〕

發(fā)現(xiàn)在體外試驗(yàn)中抗Aβ抗體能溶解聚

集的Aβ并能抑制聚集的Aβ所修飾的神經(jīng)細(xì)胞毒性。Bard

等

〔11〕

給轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)注射不同Aβ抗原決定簇的單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)用IgG2bAβ1～15及IgG1Aβ3～7被動免疫的鼠大腦Aβ沉積明顯減少并提高了認(rèn)知能力，而用Aβ33～42抗原決定簇的單克隆抗體免疫的個體沒有效果。但在2004年，

Wilcock等〔12〕

用

2286（Aβ28-40）免疫Tg2576老鼠3個月后，提高了認(rèn)知能力并減少了彌散型及緊密型Aβ沉積，還發(fā)現(xiàn)短暫而明顯的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。1.3.2

被動免疫臨床藥物進(jìn)展

Bapineuzumab（AAB-001）是

人工合成的針對AβN-末端單克隆抗體，在一次試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)皮層Aβ有所減少

〔13〕

。有趣的是，Bapineuzumab似乎對沒有載脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因的個體的認(rèn)知功能有益，但這些結(jié)果并無顯著差異

〔13〕

。Solanezumab（LY2062430）是一種針對

Aβ13～28片段的單克隆抗體。Bapineuzumab作用于沉積的淀粉樣蛋白斑塊，而Solanezumab作用于可溶性Aβ且能夠使Aβ從體內(nèi)清除。早期研究提示Solanezumab減少老年斑中Aβ數(shù)量

〔14〕

。Ponezumab（PF-04360365）是一種作用于Aβ1～40自由羧

基端的抗體，正在進(jìn)行的初步人體試驗(yàn)提示其能增加腦脊液中Aβ。單克隆抗體早期階段的研發(fā)還包括GSK-933776，Gan-tenerumab（R-1450），MABT-5102A，免疫球蛋白G2抗體等。1.3.3

被動免疫的缺點(diǎn)

生產(chǎn)單克隆抗體花費(fèi)巨大，且需要

反復(fù)多次注射，難以選擇合適靶點(diǎn)，難以透過血腦脊液屏障

（BBB），出血風(fēng)險(xiǎn)，針對抗體的免疫反應(yīng)。Wilcock等〔12〕

也發(fā)

現(xiàn)被動免疫轉(zhuǎn)基因鼠使微出血顯著增加。Bapineuzumab最嚴(yán)重的副作用是大腦血管源性水腫

〔13〕

，幾乎出現(xiàn)在10%的治療

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