【摘要】：研究目的：(1).探討在SD大鼠嬰幼期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵階段給予不同劑量的NMDA受體拮抗劑MK-801,聯(lián)和童年期社會(huì)隔離飼養(yǎng)對(duì)青春期后精神分裂癥相關(guān)表型的影響,以及這種“二因素模型”是否支持精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育缺陷的“二次打擊”學(xué)說(shuō)?(2).探討在不同的劑量下,MK-801急性給藥是否能在成年SD大鼠中特異性地誘導(dǎo)出記憶損害,而不會(huì)產(chǎn)生其他可能影響記憶能力檢測(cè)的“副效應(yīng)”；以及不同精神分裂癥相關(guān)表型的劑量敏感性。(3).如果MK-801能在大鼠中特異性地誘導(dǎo)出記憶損害或其他精神分裂癥相關(guān)表型,進(jìn)一步探討是否這種特異的表型也對(duì)應(yīng)著特異的神經(jīng)生物學(xué)改變?從而簡(jiǎn)化復(fù)雜的精神分裂癥病理改變?yōu)樘囟ū硇偷奶囟ㄉ窠?jīng)生物學(xué)改變。 研究方法：(1).在SD大鼠神經(jīng)發(fā)育關(guān)鍵階段,即嬰幼期(P7-P21)慢性給予不同劑量的MK-801(0.1mg/kg,0.3mg/kg,0.5mg/kg),并在斷奶后把大鼠細(xì)分為社會(huì)隔離飼養(yǎng)和群養(yǎng)亞組,以期聯(lián)合誘導(dǎo)精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育缺陷模型。在青春期分別進(jìn)行曠場(chǎng)、PPI、新奇物體識(shí)別(NORT)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn),以分別檢測(cè)大鼠的自發(fā)活動(dòng)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控、視覺(jué)記憶和焦慮水平；(2).篩查劑量梯度(0.01-0.3mg/kg)的MK-801在成年SD大鼠中的行為學(xué)效應(yīng),對(duì)其在NORT實(shí)驗(yàn)范式中對(duì)視覺(jué)記憶的損害效應(yīng),及在PPI和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中對(duì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控和白發(fā)活動(dòng)改變等可能出現(xiàn)的“副效應(yīng)”進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估；(3).使用蛋白印跡方法檢測(cè)劑量梯度(0.001-0.3mg/kg)的MK-801對(duì)SD大鼠內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)和腹側(cè)海馬(vHIP)中AKT磷酸化水平的影響。使用高效液相色譜分析方法檢測(cè)劑量梯度的MK-801對(duì)mPFC和丘腦(THA)中氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)和單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響。 研究結(jié)果：(1).童年期的社會(huì)隔離飼養(yǎng)能增加青春期大鼠在新異環(huán)境中的自發(fā)活動(dòng)水平,減少休息時(shí)間,而嬰幼期的MK-801對(duì)白發(fā)活動(dòng)水平則沒(méi)有影響；嬰幼期的高劑量MK-801(0.5mg/kg)慢性給藥能顯著降低大鼠的視覺(jué)記憶,而童年期的社會(huì)隔離對(duì)此無(wú)影響；嬰幼期的MK-801和童年期的社會(huì)隔離飼養(yǎng)對(duì)大鼠青春期的PPI均無(wú)影響；社會(huì)隔離飼養(yǎng)可以增加青春期大鼠的焦慮水平,但嬰幼期的MK-801對(duì)焦慮水平?jīng)]有影響；兩種因素在各指標(biāo)中均無(wú)交互作用。(2).MK-801在較低的0.03mg/kg劑量,提前30min給藥時(shí)在大鼠中引起了特異性的視覺(jué)記憶損害,而無(wú)PPI和自發(fā)活動(dòng)水平的改變；在中等的0.1mg/kg劑量時(shí)引起PPI損害和特異性的驚跳反應(yīng)幅度增加；在0.3mg/kg劑量時(shí)引起最顯著的白發(fā)活動(dòng)增加和PPI損害；5mg/kg的氯氮平對(duì)0.03mg/kg的MK-801所誘導(dǎo)的視覺(jué)記憶損害無(wú)逆轉(zhuǎn)作用。(3).MK-801在引起顯著的視覺(jué)記憶損害的劑量(0.03mg/kg)和給藥時(shí)間(實(shí)驗(yàn)前30min)下,同樣引起了具有相似劑量和時(shí)間反應(yīng)特征的mPFC中AKT磷酸化的降低,但在海馬中卻無(wú)此信號(hào)通路活性的改變,且0.03mg/kg的MK-801還劑量特異性地增加了mPFC中谷氨酸(Glu)的含量；而0.1mg/kg的MK-801則劑量特異性地降低了THA中GABA的含量；在更高的0.3mg/kg劑量下,MK-801引起mPFC中DA代謝產(chǎn)物高香草酸(HVA)含量的升高。 結(jié)論：(1).嬰幼期MK-801干預(yù)和童年期社會(huì)隔離飼養(yǎng)對(duì)神經(jīng)發(fā)育的損害作用可能是相互獨(dú)立的,二者之間無(wú)交互作用；(2).MK-801誘導(dǎo)的精神分裂癥大鼠模型的不同行為學(xué)效應(yīng)具有不同.的劑量敏感性；0.03mg/kg時(shí)可以特異性地誘導(dǎo)視覺(jué)記憶損害。(3).不同劑量的MK-801可以通過(guò)作用于不同的腦區(qū)而發(fā)揮特異的效應(yīng)；
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R749.3

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前5條

1 劉勇;唐亞梅;張向暉;趙靖平;;MK-801誘導(dǎo)的精神分裂癥大鼠腦組織PV、GAD67和KCC2的表達(dá)變化[J];中國(guó)當(dāng)代兒科雜志;2012年11期

2 孫磊;張旭;王寧;何淑嫦;趙曉紅;;社會(huì)隔離對(duì)SD大鼠社會(huì)行為和NMDA受體相關(guān)基因在丘腦表達(dá)的影響[J];環(huán)境與健康雜志;2008年12期

3 ;I-Stepholidine increases the frequency of sEPSC via the activation of D_1 dopamine signaling pathway in rat prelimbic cortical neurons[J];Acta Pharmacologica Sinica;2007年05期

4 胡一文;王高華;顧劍;;精神分裂癥患者多巴胺D1受體基因-48A／G多態(tài)性與認(rèn)知功能的關(guān)系[J];中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志;2006年06期

5 嵇利亞;謝世平;楊惠敏;錢(qián)春發(fā);楊露;吳婷;顧建紅;鄭燁;徐枝樓;;精神分裂癥幻聽(tīng)患者漢語(yǔ)聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)言皮質(zhì)定位的腦磁圖研究[J];中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志;2008年04期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前8條

1 梅兵;利用誘導(dǎo)性NR1條件基因敲除小鼠研究NMDA受體在空間記憶提取中的作用[D];華東師范大學(xué);2006年

2 董瀲滟;神經(jīng)甾體硫化脫氫表雄酮對(duì)大鼠前額葉皮層內(nèi)側(cè)區(qū)突觸前谷氨酸釋放的作用和機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

3 馬立群;SKF83959對(duì)紋狀體神經(jīng)元I_（HVA）和I_（Na）的影響及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2008年

4 劉勇;MK-801重復(fù)處理圍產(chǎn)期或成年期大鼠建立的精神分裂癥模型效度研究及致認(rèn)知損害的KCC2機(jī)制初探[D];中南大學(xué);2009年

5 席棟;Ⅱ型mGluR激動(dòng)劑改善MK-801誘導(dǎo)的前額葉NMDA受體功能紊亂的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2009年

6 田鳳艷;戊二酸致大鼠腦神經(jīng)元毒性作用的機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2010年

7 余曉巍;酸敏感離子通道在培養(yǎng)大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的作用及機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2013年

8 王娟;首發(fā)未用藥精神分裂癥認(rèn)知癥狀的治療及認(rèn)知癥狀與腦灰質(zhì)體積關(guān)系的研究[D];中南大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前5條

1 王秀艷;MK-801處理圍生期與成年期大鼠建立精神分裂癥模型的研究[D];中南大學(xué);2011年

2 胡一文;多巴胺D1受體基因多態(tài)性與精神分裂癥的相關(guān)性[D];武漢大學(xué);2005年

3 嵇利亞;男性精神分裂癥幻聽(tīng)患者的聽(tīng)覺(jué)腦磁圖研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2008年

4 方林;首發(fā)偏執(zhí)型精神分裂癥患者靜息態(tài)腦功能fMRI研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

5 王茂森;獼猴慢性注射苯環(huán)利定引起運(yùn)動(dòng)發(fā)起障礙[D];電子科技大學(xué);2013年

，

本文編號(hào)：2405383