【摘要】：研究目的：(1).探討在SD大鼠嬰幼期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵階段給予不同劑量的NMDA受體拮抗劑MK-801,聯(lián)和童年期社會隔離飼養(yǎng)對青春期后精神分裂癥相關(guān)表型的影響,以及這種“二因素模型”是否支持精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育缺陷的“二次打擊”學說?(2).探討在不同的劑量下,MK-801急性給藥是否能在成年SD大鼠中特異性地誘導出記憶損害,而不會產(chǎn)生其他可能影響記憶能力檢測的“副效應”；以及不同精神分裂癥相關(guān)表型的劑量敏感性。(3).如果MK-801能在大鼠中特異性地誘導出記憶損害或其他精神分裂癥相關(guān)表型,進一步探討是否這種特異的表型也對應著特異的神經(jīng)生物學改變?從而簡化復雜的精神分裂癥病理改變?yōu)樘囟ū硇偷奶囟ㄉ窠?jīng)生物學改變。 研究方法：(1).在SD大鼠神經(jīng)發(fā)育關(guān)鍵階段,即嬰幼期(P7-P21)慢性給予不同劑量的MK-801(0.1mg/kg,0.3mg/kg,0.5mg/kg),并在斷奶后把大鼠細分為社會隔離飼養(yǎng)和群養(yǎng)亞組,以期聯(lián)合誘導精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育缺陷模型。在青春期分別進行曠場、PPI、新奇物體識別(NORT)和高架十字迷宮實驗,以分別檢測大鼠的自發(fā)活動、感覺運動門控、視覺記憶和焦慮水平；(2).篩查劑量梯度(0.01-0.3mg/kg)的MK-801在成年SD大鼠中的行為學效應,對其在NORT實驗范式中對視覺記憶的損害效應,及在PPI和曠場實驗中對感覺運動門控和白發(fā)活動改變等可能出現(xiàn)的“副效應”進行系統(tǒng)的評估；(3).使用蛋白印跡方法檢測劑量梯度(0.001-0.3mg/kg)的MK-801對SD大鼠內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)和腹側(cè)海馬(vHIP)中AKT磷酸化水平的影響。使用高效液相色譜分析方法檢測劑量梯度的MK-801對mPFC和丘腦(THA)中氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響。 研究結(jié)果：(1).童年期的社會隔離飼養(yǎng)能增加青春期大鼠在新異環(huán)境中的自發(fā)活動水平,減少休息時間,而嬰幼期的MK-801對白發(fā)活動水平則沒有影響；嬰幼期的高劑量MK-801(0.5mg/kg)慢性給藥能顯著降低大鼠的視覺記憶,而童年期的社會隔離對此無影響；嬰幼期的MK-801和童年期的社會隔離飼養(yǎng)對大鼠青春期的PPI均無影響；社會隔離飼養(yǎng)可以增加青春期大鼠的焦慮水平,但嬰幼期的MK-801對焦慮水平?jīng)]有影響；兩種因素在各指標中均無交互作用。(2).MK-801在較低的0.03mg/kg劑量,提前30min給藥時在大鼠中引起了特異性的視覺記憶損害,而無PPI和自發(fā)活動水平的改變；在中等的0.1mg/kg劑量時引起PPI損害和特異性的驚跳反應幅度增加；在0.3mg/kg劑量時引起最顯著的白發(fā)活動增加和PPI損害；5mg/kg的氯氮平對0.03mg/kg的MK-801所誘導的視覺記憶損害無逆轉(zhuǎn)作用。(3).MK-801在引起顯著的視覺記憶損害的劑量(0.03mg/kg)和給藥時間(實驗前30min)下,同樣引起了具有相似劑量和時間反應特征的mPFC中AKT磷酸化的降低,但在海馬中卻無此信號通路活性的改變,且0.03mg/kg的MK-801還劑量特異性地增加了mPFC中谷氨酸(Glu)的含量；而0.1mg/kg的MK-801則劑量特異性地降低了THA中GABA的含量；在更高的0.3mg/kg劑量下,MK-801引起mPFC中DA代謝產(chǎn)物高香草酸(HVA)含量的升高。 結(jié)論：(1).嬰幼期MK-801干預和童年期社會隔離飼養(yǎng)對神經(jīng)發(fā)育的損害作用可能是相互獨立的,二者之間無交互作用；(2).MK-801誘導的精神分裂癥大鼠模型的不同行為學效應具有不同.的劑量敏感性；0.03mg/kg時可以特異性地誘導視覺記憶損害。(3).不同劑量的MK-801可以通過作用于不同的腦區(qū)而發(fā)揮特異的效應；
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【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R749.3

【共引文獻】

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本文編號：2405383