本文關(guān)鍵詞：新發(fā)家族性阿爾茨海默病早老素-1基因(presenilin-1,PS1)N24S突變對APP和Notch通路作用的硏究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《華中科技大學(xué)》 2015年

缺氧誘導(dǎo)因子1-α和Notch1的關(guān)系及其在阿爾茨海默病中的研究

丁君  

【摘要】：目的：研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)中HIF-1α和Notch1間的關(guān)系,并探討其在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用。 方法：體外原代培養(yǎng)小鼠皮層神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的混合體系,通過電穿孔轉(zhuǎn)染法沉默細(xì)胞中HIF-1α/Notch1的基因表達(dá),應(yīng)用RT-PCR及western blot方法檢測相應(yīng)Notch1/HIF-1α基因及蛋白水平的表達(dá)變化。應(yīng)用ADDLs干預(yù)原代培養(yǎng)的神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的混合體系,建立AD的體外細(xì)胞模型,應(yīng)用western blot方法檢測不同時(shí)點(diǎn)(4,小時(shí),12小時(shí),24小時(shí))不同條件下(空白對照組,空白對照+ADDLs組,沉默HIF-1α/Notch1組,沉默HIF-1α/Notch1+ADDLs組)細(xì)胞內(nèi)HIF-1α/Notch1的表達(dá)情況。并檢測應(yīng)用ADDLs干預(yù)細(xì)胞后不同條件不同時(shí)點(diǎn)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白caspase-3的表達(dá)情況。應(yīng)用APPSWE轉(zhuǎn)基因小鼠作為AD模型鼠,建立缺氧實(shí)驗(yàn)動物模型,應(yīng)用western blot方法檢測不同分組(野生型正常氧組,野生型缺氧組,APPSWE正常氧組,APPSWE缺氧組)實(shí)驗(yàn)動物腦內(nèi)HIF-1α和Notch1的表達(dá)情況。 結(jié)果：1、在小鼠體外原代皮層神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的混合培養(yǎng)體系中,抑制HIF-1α/Notch1的表達(dá)會相應(yīng)的降低Notch1/HIF-1α的表達(dá)水平；2、在AD的體外細(xì)胞模型中,ADDLs促進(jìn)HIF-1α及Notch1的表達(dá)(無論是在空白對照組還是在基因沉默組,ADDLs均可上調(diào)這兩種條件下細(xì)胞內(nèi)HIF-1α/Notch1的表達(dá)水平),且HIF-1α與Notch1的表達(dá)水平變化呈正相關(guān)；3、抑制HIF-1α/Notch1的基因表達(dá)會相應(yīng)的降低ADDLs所誘導(dǎo)的這二者的增高趨勢；4、ADDLs使細(xì)胞內(nèi)caspase-3的表達(dá)明顯升高,但是抑制細(xì)胞內(nèi)HIF-1α或者Notch1的表達(dá)均可降低這種趨勢,但抑制HIF-1α/Notch1表達(dá)的這種保護(hù)作用隨著ADDLs作用時(shí)間的延長而減弱；5、在AD模型鼠的動物實(shí)驗(yàn)中,與野生型正常氧組的小鼠相比,APPSWE正常氧組的小鼠腦內(nèi)HIF-1α與Notch1的表達(dá)是增高的；6、在急性缺氧動物模型中,急性缺氧的應(yīng)激條件使野生型小鼠和APPSWE小鼠腦內(nèi)的HIF-1α與Notch1的表達(dá)均明顯增高,且HIF-1α與Notch1的表達(dá)變化呈正相關(guān),但野生型缺氧組小鼠HIF-1α與Notch1的表達(dá)增高程度更甚。 結(jié)論：1、無論是在正常培養(yǎng)條件下的體外原代神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的混合培養(yǎng)體系,還是ADDLs所誘導(dǎo)的AD體外細(xì)胞模型,還是在AD動物模型中HIF-1α和Notchl是密切相關(guān)的：2、HIF-1β/Notchl與ADDLs所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)。也就是說,無論是在生理?xiàng)l件下還是在病理?xiàng)l件下,HIF-1α與Notchl均是密切相關(guān),且二者參與了ADDLs誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程,可能在AD的發(fā)生發(fā)展過程有重要的作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16
【目錄】：

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