【摘要】：背景： 抑郁癥是一種嚴(yán)重的精神疾病,患病率約為15%。目前,抑郁癥的診治面臨的主要困難在于：(1)發(fā)病機(jī)制尚不明確：抑郁癥發(fā)病機(jī)制假說(shuō)眾多,主要包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激障礙等。這些假說(shuō)為揭示抑郁癥的病理生理機(jī)制提供了一定的理論依據(jù),但未獲得廣泛的認(rèn)同；(2)缺乏客觀的檢驗(yàn)診斷方法：抑郁癥的診斷主要依靠醫(yī)生主觀鑒別患者臨床癥狀。然而,抑郁癥的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高,小部分患者以多動(dòng)癥、欣快感、幻覺(jué)、妄想為主要臨床表現(xiàn),易與其他精神疾病的癥狀混淆,如雙相情感障礙以及精神分裂癥,使得基于癥狀的臨床診斷方法準(zhǔn)確率低。綜上,篩選抑郁癥相關(guān)生物標(biāo)志物將有助于揭示其潛在的病理生理機(jī)制,開(kāi)發(fā)出客觀的診斷和鑒別診斷方法。 反相蛋白芯片技術(shù)是一種新興的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),能夠同時(shí)高通量定量檢測(cè)生物樣本(血液、尿液以及腦脊液等)中的蛋白質(zhì)含量,目前已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病的研究。前期抑郁動(dòng)物模型研究提示中樞與外周的生化改變與抑郁發(fā)病相關(guān),但鑒于動(dòng)物模型不能完全模擬人的疾病發(fā)生,因此開(kāi)展抑郁癥患者蛋白質(zhì)組學(xué)分析十分必要。 目的： 1.采用反相蛋白芯片平臺(tái)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)理論方法,比較抑郁癥患者與正常對(duì)照的19個(gè)血漿蛋白表達(dá)譜,篩選出抑郁相關(guān)的血液差異表達(dá)蛋白質(zhì)。 2.分析相關(guān)差異代蛋白的分子功能,初步探討這些差異蛋白在抑郁癥發(fā)病中的作用。 3.采用獨(dú)立樣本驗(yàn)證生物標(biāo)志物組的臨床診斷和鑒別診斷價(jià)值。 方法： 1.樣本：訓(xùn)練集樣本用于篩選抑郁相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物；測(cè)試集樣本用于獨(dú)立驗(yàn)證潛在生物的臨床診斷、鑒別診斷價(jià)值。血漿：采集受試者空腹靜脈血,訓(xùn)練集(162例首發(fā)未用藥的抑郁癥患者,203例正常對(duì)照)；測(cè)試集(74例首發(fā)未用藥的抑郁癥患者,58例雙相情感障礙患者,100例精神分裂癥患者,129例正常對(duì)照)。 2.蛋白選�。哼x擇19個(gè)抑郁相關(guān)血漿蛋白,包括MMP7、RANTES、 MCP-1、MIF、Eotaxin、MMP-9、A2M、IL-8、Apo-B100、VCAM-1、 Leptin、CRP、Apo-Al、SDF-1、MIP-1beta、Apo-H、VEGF PON-1、Apo-J。 3.樣本檢測(cè)：反相蛋白芯片的蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)。 4.數(shù)據(jù)分析：采用隨機(jī)森林(RF)、支持向量機(jī)(SVM)、二元邏輯回歸(LR),挖掘訓(xùn)練集抑郁癥相關(guān)的血漿差異表達(dá)蛋白組。 5.血液潛在生物標(biāo)志物的獨(dú)立驗(yàn)證：差異蛋白組建立的分類器診斷模型用于區(qū)分獨(dú)立的驗(yàn)證集樣本(74例首發(fā)未用藥的抑郁癥患者和129例正常對(duì)照,74例首發(fā)未用藥的抑郁癥患者和58例雙相情感障礙患者,74例首發(fā)未用藥的抑郁癥患者和100例精神分裂癥患者),并通過(guò)ROC曲線評(píng)價(jià)其潛在臨床診斷價(jià)值。 結(jié)果： 采用反相蛋白芯片檢測(cè)方法,通過(guò)LR比較了162例首發(fā)未用藥抑郁患者與203例健康對(duì)照人群的19個(gè)蛋白表達(dá)譜,并且根據(jù)BIC信息準(zhǔn)則分析發(fā)現(xiàn)MIP-1beta、Eotaxin、MMP-9、Apo-B100、Apo-H組成的生物標(biāo)志物組具最好的區(qū)分能力和最小的錯(cuò)誤識(shí)別率,并通過(guò)RF和SVM算法再次驗(yàn)證此標(biāo)志物組能很好地區(qū)分抑郁組和正常組。其中MIP-1beta和Eotaxin的表達(dá)在抑郁患者血漿中升高,MMP-9、 Apo-B100、Apo-H在抑郁患者中表達(dá)降低。這些差異蛋白質(zhì)主要與炎癥、脂質(zhì)代謝以及酶相關(guān)。獨(dú)立樣本驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)這些差異蛋白質(zhì)組成的生物標(biāo)志物組能夠較好區(qū)分抑郁組與健康對(duì)照組(敏感性為77.0%,特異性為88.3%),同時(shí)也能有效區(qū)分抑郁組與雙相情感障礙組(敏感性為77.0%,特異性為63.8%),以及抑郁組與精神分裂組(敏感性為77.0%,特異性為62.0%)。 結(jié)論： 通過(guò)抑郁癥患者血液的靶向蛋白檢測(cè)策略分析,我們鑒定出抑郁癥相關(guān)的血漿差異蛋白質(zhì)。分析了這些差異蛋白質(zhì)的分子功能,為揭示抑郁癥的病理生理機(jī)制提供了蛋白分子層面的證據(jù)。并采用獨(dú)立樣本驗(yàn)證了相關(guān)差異蛋白質(zhì)組的臨床診斷價(jià)值,為開(kāi)發(fā)出抑郁癥的客觀診斷方法提供了候選生物標(biāo)志物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.4

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2369009