【摘要】：目的 1.初步探討基因、年齡及性別因素對(duì)Tg-SwDI小鼠各種行為學(xué)表現(xiàn)的影響并分析其可能的病理生理機(jī)制。 2.利用各種經(jīng)典的和新的行為學(xué)研究方法觀察雄性Tg-SwDI小鼠的認(rèn)知與非認(rèn)知行為學(xué)特征。 3.利用Tg-SwDI小鼠模型評(píng)價(jià)候選藥物丁基苯酞在阿爾茨海默病及淀粉樣腦血管病中的療效和可能的作用機(jī)制。 方法 1.通過(guò)筑巢、曠場(chǎng)、新穎物體識(shí)別、Morris水迷宮行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法研究不同年齡、不同性別組Tg-SwDI小鼠和相應(yīng)對(duì)照組野生型小鼠的行為學(xué)差異,并觀察各組小鼠的體重、自發(fā)活動(dòng)和死亡率,分析基因、年齡及性別因素對(duì)上述結(jié)果的影響及其可能的病理生理機(jī)制。 2.排除性別因素的影響,通過(guò)筑巢、曠場(chǎng)、新穎物體識(shí)別、Morris水迷宮、新食物恐懼、嗅覺(jué)實(shí)驗(yàn)等一系列經(jīng)典的和新的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法觀察雄性Tg-SwDI小鼠的認(rèn)知與非認(rèn)知行為學(xué)特征,并分析可能的病理生理機(jī)制。 3.利用Tg-SwDI小鼠模型觀察丁基苯酞對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)癥狀行為學(xué)和病理變化的影響,探討可能的作用機(jī)制。 結(jié)果 1.(1)Tg-SwDI小鼠存在年齡相關(guān)的筑巢功能下降和體重偏低；(2)Tg-SwDI小鼠存在年齡及性別相關(guān)的曠場(chǎng)探索活動(dòng)改變；(3)Tg-SwDI小鼠在早期(3-4月齡)即可出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降和部分非認(rèn)知功能改變,這可能與其在相關(guān)腦區(qū)較早出現(xiàn)Aβ沉積有關(guān)；(4)雌性Tg-SwDI小鼠在部分實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出更嚴(yán)重的行為學(xué)異常,在老年階段可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作,死亡率明顯升高。 2.(1)10-12月齡雄性Tg-SwDI小鼠存在活動(dòng)減少和體重減輕；(2)10-12月齡雄性Tg-SwDI小鼠在部分實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出焦慮和恐懼癥狀(3)12月齡雄性Tg-SwDI小鼠在新穎物體識(shí)別和水迷宮中表現(xiàn)出認(rèn)知和記憶受損(4)其在懸掛、筑巢和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中與野生型小鼠無(wú)明顯差異。 3.(1)長(zhǎng)期給予消旋丁基苯酞可部分改善Tg-SwDI小鼠的認(rèn)知功能,但不能改變其Ap負(fù)荷；(2)消旋丁基苯酞可減輕Tg-SwDI小鼠的神經(jīng)炎性改變結(jié)論 Tg-SwDI轉(zhuǎn)基因小鼠早期即可出現(xiàn)部分行為學(xué)異常,這似乎與該模型早期即出現(xiàn)較明顯的Ap沉積有關(guān),但這些異常中有一些隨年齡增長(zhǎng)而加重,另一些卻進(jìn)展緩慢,提示不同的行為學(xué)范式可能有不一樣的病理生理機(jī)制。與臨床觀察到的現(xiàn)象和在其他一些AD相關(guān)轉(zhuǎn)基因小鼠模型所表現(xiàn)的一樣,雌性小鼠的病理進(jìn)程似乎比雄性要快,提示性別因素對(duì)該動(dòng)物模型行為學(xué)和病程表現(xiàn)的影響應(yīng)該引起足夠重視。一方面,這種差異給研究性別因素在AD和CAA發(fā)病過(guò)程中的作用提供了良好的工具；另一方面,在進(jìn)行某些研究(比如藥物療效評(píng)價(jià)研究)時(shí),需考慮這種差異。利用雄性小鼠進(jìn)行的較系統(tǒng)的行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了一些以前在該模型未報(bào)道過(guò)的改變,其中包括一些非認(rèn)知功能的改變,其病理生理機(jī)制還需進(jìn)一步研究明確。利用這種模型鼠評(píng)價(jià)一種具有多靶點(diǎn)保護(hù)作用的抗腦缺血藥物丁基苯酞在AD/CAA可能的療效,發(fā)現(xiàn)了一定的認(rèn)知改善作用,其作用機(jī)制可能與該藥的抗炎和抗氧化應(yīng)激作用相關(guān),提示該藥在神經(jīng)變性疾病可能的應(yīng)用前
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2315156