【摘要】：目的： 伏隔核（NAc）中谷氨酸（Glu）能神經(jīng)傳遞在海洛因覓藥行為中起著至關(guān)重要的作用。藥理性阻斷代謝型谷氨酸受體5亞型（mGluR5）可降低多種濫用藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)以及覓藥行為的表達(dá)，但mGluR5參與海洛因覓藥行為的大腦位點(diǎn)及神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚不明確。本研究通過(guò)mGluR5選擇性拮抗劑MPEP微注射到NAc的殼部和核部對(duì)海洛因覓藥行為的影響，明確潛在的中樞作用位點(diǎn)。 方法： 成年雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（n=50），單籠飼養(yǎng)并隨機(jī)分為4組：對(duì)照組（n=6）、NAc殼部組（n=18）、NAc核部組（n=18）和解剖對(duì)照組（n=6）。除對(duì)照組外，其余各組大鼠均進(jìn)行靜脈插管和腦立體定位植管手術(shù)。實(shí)驗(yàn)大鼠頸靜脈插管手術(shù)恢復(fù)一周后，在自身給藥箱中進(jìn)行為期14天的海洛因自身給藥訓(xùn)練（4h/d）。大鼠海洛因自身給藥模型建立后，對(duì)其進(jìn)行為期2周的戒斷。戒斷期間，大鼠進(jìn)行腦立體定位植管手術(shù)，給藥定位點(diǎn)分別為NAc殼部（前囟：1.7mm；旁開(kāi)：±0.8mm；深度：－6.5mm）、NAc核部（前囟：1.7mm；旁開(kāi)：±2.2mm；深度：－5.5mm）和解剖對(duì)照點(diǎn)紋狀體（前囟：1.7mm；旁開(kāi)：±2.5mm；深度：－5.0mm）。恢復(fù)之后，對(duì)戒斷大鼠進(jìn)行2h的線索誘導(dǎo)的海洛因覓藥行為測(cè)定。測(cè)試前10min大鼠雙側(cè)腦部微注射MPEP（0,3或10μg/0.5μl/側(cè)）。在海洛因引燃的海洛因覓藥行為測(cè)定中，大鼠皮下注射一針海洛因（0.25mg/kg），通過(guò)微注射泵將MPEP直接注射到雙側(cè)定位腦區(qū)，10min后測(cè)定海洛因引燃的海洛因覓藥行為，觀測(cè)2h。 覓藥行為測(cè)試結(jié)束后，大鼠進(jìn)行自發(fā)活動(dòng)、高架十字迷宮等行為的測(cè)試，MPEP于測(cè)試前10min微注射至雙側(cè)定位腦區(qū)，，以觀察MPEP腦部微注射后對(duì)成癮大鼠自發(fā)活動(dòng)和焦慮樣行為的影響。 結(jié)果： 1) NAc殼部微注射MPEP對(duì)戒斷大鼠線索誘導(dǎo)的海洛因覓藥行為的影響MPEP微注射至NAc殼部可顯著并呈劑量效應(yīng)地降低線索誘導(dǎo)的海洛因覓藥行為的重建（F(3,20)=32.58, p＜0.01）。解剖對(duì)照組（MPEP：10μg/0.5μl/側(cè)）較溶媒組有效鼻觸數(shù)不存在差異（p＞0.05）；而3和10μg/0.5μl/側(cè)劑量的MPEP注射至NAc殼部與解剖對(duì)照組比較，線索誘導(dǎo)的大鼠有效鼻觸數(shù)明顯減少（p均＜0.01）；此外，MPEP預(yù)處理對(duì)各組的無(wú)效鼻觸數(shù)沒(méi)有影響，統(tǒng)計(jì)無(wú)顯著性差異（F(3,20)=0.74, P=0.54）。 2) NAc殼部微注射MPEP對(duì)戒斷大鼠海洛因誘導(dǎo)的覓藥行為的影響 NAc殼部微注射MEPE可顯著降地低大鼠海洛因誘導(dǎo)的有效鼻觸數(shù)（F(3,20)=15.66, p＜0.01），但并不呈劑量效應(yīng)，同時(shí)對(duì)無(wú)效鼻觸數(shù)沒(méi)有影響（F(3,20)=0.26, p=0.86）。 3) NAc核部微注射MPEP對(duì)戒斷大鼠線索誘導(dǎo)或海洛因引燃的覓藥行為的影響 NAc核部微注射MPEP（0，3或10μg/0.5μl/側(cè)）對(duì)線索誘導(dǎo)和海洛因引燃的海洛因覓藥行為均沒(méi)有影響。單因素方差分析顯示，線索誘導(dǎo)的各組間有效鼻觸數(shù)（F(3,20)=1.90, p=0.16）和無(wú)效鼻觸數(shù)（F(3,20)=0.22, p=0.88）均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；海洛因引燃的各組間有效鼻觸數(shù)（F(3,20)=0.10, p=0.97）和無(wú)效鼻觸數(shù)（F(3,20)=0.06,p=0.98）也均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 4) MPEP微注射對(duì)大鼠自發(fā)活動(dòng)的影響 各組戒斷大鼠微注射不同劑量的MPEP后對(duì)自發(fā)活動(dòng)度沒(méi)有影響（F(6,35)=0.37, p=0.89）。 5) NAc殼部微注射MPEP對(duì)高架十字迷宮行為的影響 單因素方差分析顯示，MPEP處理后各組間開(kāi)放臂進(jìn)入次數(shù)百分比（OE%）有顯著差異（F(3,20)=12.69, p＜0.01），開(kāi)放臂滯留時(shí)間百分比（OT%）也有顯著差異（F(3,20)=4.15, p=0.02）。海洛因訓(xùn)練大鼠OE%和OT%較正常對(duì)照組均明顯減低（p均0.01），NAc殼部微注射MPEP（3μg/0.5μl/側(cè)）可以逆轉(zhuǎn)海洛因訓(xùn)練大鼠開(kāi)放臂滯留時(shí)間和開(kāi)放臂進(jìn)入次數(shù)的抑制作用（P0.01）。結(jié)果提示海洛因暴露后可出現(xiàn)焦慮樣行為，而NAc殼部微注射MPEP可減少焦慮樣行為。 結(jié)論： 本研究發(fā)現(xiàn)， mGluR5選擇性拮抗劑MPEP微注射至海洛因成癮大鼠NAc殼部減少了線索和海洛因誘導(dǎo)的覓藥行為和焦慮樣行為，提示N A c殼部m G l u R5的激活參與了海洛因的覓藥行為和共患的焦慮癥狀，結(jié)果為海洛因覓藥行為機(jī)制的認(rèn)識(shí)提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。同時(shí)，本研究證實(shí)了mGluR5拮抗劑可能是一個(gè)潛在的干預(yù)海洛因復(fù)吸的新藥靶點(diǎn)。
[Abstract]:Purpose: Glutamic acid (Glu) in the nucleus (NAc) plays an important role in the behavior of heroin addicts. The role of metabotropic glutamate receptor 5 subtype (mGluR5) can reduce the reward effect of various drug abuse drugs as well as the expression of antiepileptic drugs, but the brain locus and neurobiological mechanism of mGluR5 participating in the behavior of heroin administration are not yet In this study, the effects of MPEP microinjection of mGluR5 selective antagonist MPEP on the behavior of heroin epileptic drugs were studied, and the potential central role was identified. Site. Methods: Adult male Sprague-Dawley (SD) rats (n = 50) were randomly divided into 4 groups: control group (n = 6), NAc shell group (n = 18), NAc nucleus group (n = 18) and anatomy In the control group (n = 6), venous cannulation and brain were performed in the rest of the rats except the control group. Three-dimensional positioning implantation was performed. After a week of recovery of the jugular vein in experimental rats, a 14-day heroin administration was carried out in the medicine chest itself. Training (4h/ d). After the rat heroin autoadministration model was established, it was injected into the rats. Withdrawal during the second week of the behavioral period. During withdrawal, the rats were subjected to stereotaxic implantation, and the localization points were NAc shell (anterior diameter: 1.7mm; bypass: 0.28mm; depth: -6. 5mm), NAc core (anterior diameter: 1. 7mm; bypass: 1.2mm; depth: -5. 5mm) and anatomical control point striatum (front): 1.7mm錛涙梺寮

本文編號(hào)：2274443