【摘要】：研究背景：小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性細(xì)胞因子釋放參與缺血／缺氧后神經(jīng)炎性損傷；microRNA調(diào)控大腦發(fā)育、介導(dǎo)了認(rèn)知相關(guān)性疾病的發(fā)生與發(fā)展。目的：血管性認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展過程中,小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性細(xì)胞因子釋放是否收受到miRNA的調(diào)控。方法：體外研究中,通過氧糖剝奪(OGD)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化,觀察炎性因子和神經(jīng)毒性介質(zhì)表達(dá)變化；體內(nèi)研究中,通過BCCAO和4-VO建立缺血模型,評估炎性細(xì)胞因子表達(dá)變化。然后通過miRNA芯片和表達(dá)譜芯片評估缺血/缺氧誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化過程中差異表達(dá)miRNA,并構(gòu)建miRNA與炎性細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。體外評估m(xù)iR-181c對炎性細(xì)胞因子表達(dá)調(diào)控作用,尋找并驗證miR-181c直接調(diào)控靶基因；體內(nèi)研究中,評估海馬CA1區(qū)過表達(dá)miR-181c是否可延緩或阻斷血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。結(jié)果：體外OGD誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性細(xì)胞因子釋放,體內(nèi)BCCAO 和 4-VO均可誘導(dǎo)海馬CA1區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性細(xì)胞因子過表達(dá)／分泌。我們構(gòu)建了小膠質(zhì)細(xì)胞活化過程中miRNA與炎性細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)許多炎性細(xì)胞因子都受到miRNA調(diào)控。同時我們證實,缺血/缺氧誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞miR-181c表達(dá)下調(diào),miR-181c可直接調(diào)控下游靶基因TNF的表達(dá),或通過調(diào)控TLR4及其下游NF-kB及炎性因子通路來調(diào)控神經(jīng)元損傷。大鼠海馬CA1區(qū)過表達(dá)miR-181c可抑制缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎性細(xì)胞因子釋放和神經(jīng)元損傷,進(jìn)而改善缺血后大鼠認(rèn)知功能。結(jié)論：miRNA參與調(diào)控缺血／缺氧后小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性細(xì)胞因子釋放。miR-181c通過調(diào)控炎性因子通路降低神經(jīng)損傷,改善認(rèn)知功能,未來有可能成為血管性認(rèn)知障礙潛在干預(yù)靶點。
[Abstract]:Methods: in vitro, (OGD) was used to induce the activation of microglia and the expression of inflammatory cytokines and neurotoxic mediators were observed. In vivo, ischemia models were established by BCCAO and 4-VO to evaluate the expression of inflammatory cytokines. To evaluate the effect of miR-181c on the expression of inflammatory cytokines in vitro, to find and verify the target genes directly regulated by miR-181c. In vivo, to evaluate whether overexpression of miR-181c in hippocampus CA1 can delay or block the development of vascular cognitive impairment. Results: OGD induced microglia activation and inflammatory cytokine release in vitro. Both BCCAO and 4-VO could induce microglia activation and inflammatory cytokine overexpression / secretion in CA1 region of hippocampus. At the same time, we confirmed that the down-regulation of miR-181c expression in microglia induced by ischemia / hypoxia could directly regulate the expression of downstream target gene TNF, or regulate the neuronal injury by regulating TLR4, its downstream NF-kB and inflammatory factor pathway. Conclusion the microglia activation and the release of inflammatory cytokines. MiR-181c may be a potential intervention target for vascular cognitive impairment by regulating inflammatory factor pathway to reduce nerve injury and improve cognitive function. Conclusion the microglia activation and inflammatory cytokine release after ischemia / hypoxia may be involved in the regulation of microglia activation and inflammatory cytokine release.
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.13

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本文編號：2245815