【摘要】：本文通過對(duì)58個(gè)他克林派生物乙酰膽堿酯酶抑制劑分子進(jìn)行建模分析,研究其結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系,并通過虛擬篩選方法獲得一系列潛在AChE抑制劑雙位點(diǎn)分子。首先將一系列他克林二聯(lián)體化合物與AChE晶體結(jié)構(gòu)對(duì)接,獲得化合物的活性構(gòu)象,以此進(jìn)行建模分析,建立結(jié)構(gòu)與活性之間的三維定量構(gòu)效關(guān)系。所得模型CoMFA、CoMSIA、TopomerCoMFA的交叉驗(yàn)證系數(shù)分別為0.510、0.702、0.571,非交叉驗(yàn)證系數(shù)為0.998、0.988、0.794,測(cè)試集r_(pred)~2為0.750、0.742、0.766,所得模型具有良好的預(yù)測(cè)性,由此可以為設(shè)計(jì)高活性的新分子提供理論基礎(chǔ)。然后,使用Topomer search對(duì)ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)中的125909分子進(jìn)行虛擬篩選,得到891個(gè)具有潛在AChE抑制活性的分子。最后,對(duì)這891個(gè)分子進(jìn)行分子對(duì)接,觀察分子與晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)合情況,篩選得到66個(gè)具有高選擇性的雙位點(diǎn)AChE抑制劑分子。
[Abstract]:In this paper, 58 bioacetylcholinesterase inhibitor molecules of tacrine were modeled and analyzed to study the relationship between their structure and activity, and a series of potential double site AChE inhibitor molecules were obtained by virtual screening method. At first, a series of tacklin dimer compounds were connected with AChE crystal structure to obtain the active conformation of the compounds, and the three-dimensional quantitative structure-activity relationship between the structure and activity was established by modeling and analyzing. The cross validation coefficients of the model are 0.510 / 0.702 / 0.571and the non-cross-validation coefficients are 0.9980.988/ 0.794 and 0.7500.742/ 0.766respectively. The model has good predictability, which can provide a theoretical basis for the design of new molecules with high activity. Then, 125909 molecules in ZINC database were screened by Topomer search, and 891 molecules with potential AChE inhibitory activity were obtained. Finally, the molecular docking of the 891 molecules was carried out, and the binding between the molecules and the crystal structure was observed, and 66 highly selective two-site AChE inhibitor molecules were obtained.
【作者單位】： 首都師范大學(xué)化學(xué)系;
【基金】：北京市教委項(xiàng)目(KM201310028007)資助 北京市中青年骨干教師項(xiàng)目(PHR201108146)資助
【分類號(hào)】：R749.16

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2188489