本文選題：阿爾茨海默病 + β-淀粉樣蛋白��； 參考：《寧波大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景:阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙、記憶力減退及性格行為改變。眾多研究表明,可溶性β-淀粉樣蛋白(Amyloid-βprotein,Aβ)在AD早期認(rèn)知功能障礙中發(fā)揮重要作用。神經(jīng)可塑性是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)是指興奮性突觸傳遞通路在強(qiáng)直刺激的作用下誘發(fā)的突觸傳遞效率長(zhǎng)時(shí)間增強(qiáng)的現(xiàn)象,海馬LTP與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。晚期時(shí)相長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(late-phase LTP,L-LTP)是編碼長(zhǎng)時(shí)記憶的突觸可塑性形式,需要cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-responsive element binding protein,CREB)調(diào)控的cAMP反應(yīng)元件(cAMP-responsive element,CRE)基因轉(zhuǎn)錄和新蛋白質(zhì)合成。CREB轉(zhuǎn)錄共激活因子1(CREB-regulated transcription coactivators,CRTC1),通過(guò)感受胞漿內(nèi)Ca~(2+)和cAMP信號(hào)分子,以去磷酸化方式入核與CREB的bZIP區(qū)域結(jié)合,加強(qiáng)CREB與CBP/P300的結(jié)合,以非依賴CREB Ser133磷酸化的方式介導(dǎo)CRE靶基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá),如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)等。研究表明,CRTC1活動(dòng)依賴性的細(xì)胞核遷移和聚集是海馬L-LTP維持的必需過(guò)程。BDNF受體是原肌球蛋白相關(guān)酶受體B(tropomyosin-related kinase receptors,TrkB)。BDNF對(duì)神經(jīng)元發(fā)育和生存、突觸可塑性及學(xué)習(xí)和記憶功能均有重要作用。課題組前期研究表明:Aβ_(42)寡聚體可以引起L-LTP損傷,注射RNA干擾CRTC1慢病毒(LV-Sh-CRTC1)也可以引起L-LTP的損傷,但是LV-Sh-CRTC1和Aβ_(42)寡聚體聯(lián)合應(yīng)用不能夠進(jìn)一步引起L-LTP損傷;而注射CRTC1過(guò)表達(dá)慢病毒(LV-OE-CRTC1)可以保護(hù)由Aβ_(42)寡聚體引起的L-LTP損傷。提示CRTC1可能是Aβ_(42)寡聚體引起海馬L-LTP損傷的靶點(diǎn)之一。本研究進(jìn)一步從CRTC1-BDNF信號(hào)通路入手,探尋CRTC1參與AD發(fā)病過(guò)程中突觸可塑性損害及認(rèn)知功能下降的分子機(jī)制。研究方法:我們通過(guò)蛋白免疫印跡(Western blotting,WB)技術(shù)對(duì)12月齡雙轉(zhuǎn)基因APP/PS1小鼠海馬和皮層組織C末端淀粉樣前體蛋白(Amyloid Precursor Protein,CTerminal,APP)表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè);通過(guò)WB技術(shù)對(duì)APP/PS1小鼠海馬和皮層組織CRTC1及CRE靶基因表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè);通過(guò)免疫熒光化學(xué)技術(shù)對(duì)APP/PS1小鼠海馬齒狀回(dentate gyrus,DG)區(qū)域CRTC1表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè);通過(guò)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)海馬腦立體定位注射Aβ_(42)寡聚體及LV-Sh-CRTC1對(duì)大鼠學(xué)習(xí)和記憶功能的影響,運(yùn)用WB技術(shù)對(duì)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)后大鼠海馬組織CRTC1、CREB及CRE靶基因進(jìn)行檢測(cè);通過(guò)海馬DG區(qū)場(chǎng)電位記錄技術(shù)檢測(cè)Aβ_(42)寡聚體是否通過(guò)CRTC1-BDNF通路引起L-LTP損傷。研究結(jié)果:1)12月齡APP/PS1小鼠海馬和皮層組織APP表達(dá)量顯著增高,表明轉(zhuǎn)基因小鼠模型構(gòu)建成功;2)12月齡APP/PS1小鼠海馬和皮層組織CRTC1、BDNF、c-Fos表達(dá)水平顯著降低,pCRTC1表達(dá)水平顯著增高;3)12月齡APP/PS1小鼠海馬DG區(qū)CRTC1低表達(dá);4)Aβ_(42)寡聚體及LV-Sh-CRTC1處理組在新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出認(rèn)知水平顯著降低,在水迷宮實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著降低;5)外源性孵育BDNF可以逆轉(zhuǎn)由Aβ_(42)寡聚體和LV-Sh-CRTC1單獨(dú)作用引起的海馬DG區(qū)L-LTP損傷;6)外源性孵育BDNF可以逆轉(zhuǎn)由LV-Sh-CRTC1和Aβ_(42)寡聚體共同作用引起的海馬DG區(qū)LLTP損傷;7)BDNF受體TrkB被其抑制劑TrkB-FC或K252a抑制后,預(yù)先過(guò)表達(dá)CRTC1不能夠保護(hù)由Aβ_(42)寡聚體引起的海馬DG區(qū)L-LTP損傷。研究結(jié)論:在AD發(fā)病過(guò)程中,海馬及皮層組織CRTC1、BDNF表達(dá)顯著下調(diào),CRTC1-BDNF通路可能是Aβ_(42)寡聚體引起AD突觸可塑性損傷及認(rèn)知功能障礙的靶點(diǎn)之一。
[Abstract]:Background: Alzheimer's disease (AD) is an progressive neurodegenerative disease characterized by progressive cognitive impairment, memory impairment and personality behavior changes. Numerous studies have shown that soluble beta amyloid (Amyloid- beta, A beta) plays an important role in the early cognitive dysfunction of AD. Neural plasticity is the neural basis for learning and memory. Long-term potentiation (LTP) refers to the long time enhancement of synaptic transmission efficiency induced by the excitatory synaptic transmission pathway under the action of tetanic stimulation. The hippocampus LTP is closely related to the learning and memory function. At the late stage, the long period enhancement (late-phase LTP, L-LTP) is a compilation. The synaptic plasticity of memory at code length requires the cAMP reactive element binding protein (cAMP-responsive element binding protein, CREB) for the cAMP reaction element (cAMP-responsive element, CRE) gene transcription and the synthesis of a new protein,.CREB transcriptional activator 1 (CREB-regulated), through the receptor cell. The Ca~ (2+) and cAMP signal molecules in the pulp are combined with the bZIP region of CREB by dephosphorylation, and the binding of CREB to CBP/P300 is strengthened, and the transcription and expression of CRE target genes are mediated by non dependent CREB Ser133 phosphorylation, such as the brain derived neurotrophic factor (Brain derived). Nuclear migration and aggregation are essential for the maintenance of hippocampal L-LTP. The.BDNF receptor, B (tropomyosin-related kinase receptors, TrkB).BDNF, plays an important role in the development and survival of neurons, synaptic plasticity, and learning and memory functions. L-LTP injury, RNA interfering CRTC1 lentivirus (LV-Sh-CRTC1) can also cause L-LTP damage, but the combination of LV-Sh-CRTC1 and A beta oligomers can not further cause L-LTP damage, while CRTC1 overexpressed lentivirus (LV-OE-CRTC1) can protect the L-LTP damage caused by A beta (42) oligomers. Oligomer is one of the targets of hippocampal L-LTP damage. This study further starts with the CRTC1-BDNF signaling pathway to explore the molecular mechanism of CRTC1 participating in the synaptic plasticity damage and cognitive decline during the pathogenesis of AD. Research methods: we use protein immunoblotting (Western blotting, WB) technology for 12 month old pairs of genetically modified APP/PS1 mice. The expression level of C terminal amyloid precursor protein (Amyloid Precursor Protein, CTerminal, APP) in the horse and cortex tissues was detected, and the expression level of CRTC1 and CRE target genes in hippocampal and cortical tissues of APP/PS1 mice was detected by WB technology. The expression level was detected, and the effects of A beta oligomer (42) oligomer and LV-Sh-CRTC1 on the learning and memory function of rats were detected by behavioral experiment. WB technique was used to detect the target genes of CRTC1, CREB and CRE in hippocampus of rats after behavioral experiment. The oligomerization of A beta (42) was detected by the field potential recording technique in the hippocampal DG region. Whether the body could cause L-LTP damage through the CRTC1-BDNF pathway. 1) the expression of APP in the hippocampus and cortex of 12 month old APP/PS1 mice increased significantly, indicating that the transgenic mice model was constructed successfully; 2) the hippocampus and cortical tissues of 12 month old APP/PS1 mice were CRTC1, BDNF, c-Fos expression was significantly reduced, the expression level of pCRTC1 significantly increased; 3) 12 month old AP. The low expression of CRTC1 in the DG region of P/PS1 mice; 4) A beta (42) oligomer and LV-Sh-CRTC1 treatment group showed a significant reduction in the cognitive level in the new object recognition experiment. In the water maze experiment, the spatial learning and memory ability decreased significantly; 5) exogenous incubating BDNF could reverse the effect of A beta (42) oligomer and LV-Sh-CRTC1 alone. L-LTP damage in hippocampal DG region; 6) exogenous incubating BDNF can reverse the LLTP damage in hippocampus DG region caused by LV-Sh-CRTC1 and A beta (42) oligomers; 7) BDNF receptor TrkB is inhibited by its inhibitor TrkB-FC or K252a. In the course of the disease, the expression of CRTC1 and BDNF in the hippocampus and cortex is down significantly. The CRTC1-BDNF pathway may be one of the targets of the A beta (42) oligomer to cause the plasticity damage and cognitive impairment of AD synapses.
【學(xué)位授予單位】：寧波大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：1998555