本文選題：阿爾茨海默病(Alzheimer + �。� 參考：《南開大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種神經(jīng)退化性失調(diào),困擾著全球數(shù)百萬的老齡人。本文基于晶體結(jié)構(gòu)及后續(xù)的生化和功能手段研究了在AD發(fā)病機(jī)制中起著重要作用的兩個(gè)蛋白Mint2和amyloid-β protein precursor (APP)。 Aβ的沉積是AD病的一個(gè)重要標(biāo)志,它的產(chǎn)生來自APP有序分解。APP的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的調(diào)節(jié)取決于結(jié)合到APP胞內(nèi)末端的蛋白,這其中就包括Mint蛋白家族。Mint蛋白家族,是一個(gè)含多個(gè)蛋白-蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的支架蛋白家族。Mint蛋白家族包括一個(gè)變化的氮端區(qū)域和一個(gè)保守性很高的碳端區(qū)域,其碳端區(qū)域包含一個(gè)重要的phosphotyrosine-binding (PTB)結(jié)構(gòu)域,一對串聯(lián)排列的PDZ結(jié)構(gòu)域和最末端的C端(之后簡稱PPC)。通過這些結(jié)構(gòu)域,Mints介導(dǎo)組裝成功能各異的蛋白復(fù)合體,最引入注目的是能夠調(diào)節(jié)APP的代謝過程和參與amyloid-β多肽(Aβ)的生成。Mint蛋白家族的PTB結(jié)構(gòu)域能結(jié)合APP的YENPTY模序。但是APP動(dòng)態(tài)結(jié)合Mint2的分子機(jī)制還不清楚。 本文報(bào)道了結(jié)合及沒有結(jié)合APP多肽的Mint2-PPC的兩個(gè)晶體結(jié)構(gòu),其分辨率分別為3.3A和2.7A。這些結(jié)構(gòu)表明沒有結(jié)合APP多肽的Mint2-PPC以“閉合”的構(gòu)象存在,在這個(gè)狀態(tài)中ARM結(jié)構(gòu)域蓋住了PTB結(jié)構(gòu)域的APP多肽結(jié)合口袋。而與之完全相反的是,結(jié)合APP多肽的Mint2-PPC以“打開”的構(gòu)象存在,此時(shí)ARM結(jié)構(gòu)域徹底從結(jié)合多肽處旋轉(zhuǎn)開來。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明了控制Mint2“打開—閉合”構(gòu)象變化的不同突變體動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)APP代謝。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示了PTB結(jié)構(gòu)域一種嶄新的“打開—閉合”構(gòu)象變化動(dòng)態(tài)地結(jié)合它的多肽底物的機(jī)制。此外,這種構(gòu)象變化可能代表Mint蛋白家族調(diào)節(jié)APP蛋白家族的一種普遍模式,為AD疾病的治療提供有用的信息。
[Abstract]:Alzheimer's disease (ADD) is a neurodegenerative disorder that affects millions of elderly people worldwide. Two proteins, Mint2 and amyloid- 尾 protein precursor, which play an important role in the pathogenesis of AD, were studied based on crystal structure and subsequent biochemical and functional methods. The deposition of A 尾 is an important marker of AD disease. Its production comes from the regulation of the transport and metabolism of APP. App depends on the proteins binding to the intracellular end of APP, including the Mint protein family. A family of scaffold proteins containing multiple protein-protein interaction domains. Mint protein family consists of a variable nitrogen terminal region and a highly conserved carbon terminal region, the carbon terminal region of which contains an important phosphotyrosine-binding domain. A pair of PDZ domains arranged in series and the terminal C terminal. These domains were used to mediate the assembly of protein complexes with different functions. The most striking one was the ability to regulate the metabolic process of APP and to participate in the production of amyloid- 尾 polypeptide A 尾. The PTB domain of the Mint protein family could bind to the YENPTY motif of APP. However, the molecular mechanism of APP binding to Mint2 is unclear. In this paper, we report two crystal structures of Mint2-PPC with and without binding to APP polypeptides, the resolution of which are 3.3A and 2.7 A. These structures indicate that Mint2-PPC with no binding to APP polypeptide exists in a "closed" conformation, in which the ARM domain covers the APP polypeptide binding pocket of the PTB domain. On the contrary, the Mint2-PPC binding to APP peptide exists in the "open" conformation, and the ARM domain rotates completely from the binding polypeptide. In vivo and in vitro experiments demonstrated that different mutants that control the conformation of Mint2 "open-close" regulate APP metabolism dynamically. Our experimental results reveal the mechanism of a new "open-close" conformation change in the PTB domain that dynamically binds to its polypeptide substrate. In addition, this conformational change may represent a common pattern of Mint protein family regulating APP protein family and provide useful information for the treatment of AD disease.
【學(xué)位授予單位】：南開大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R749.16

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本文編號：1966097