發(fā)布時間：2018-05-26 13:59

  本文選題：阿爾茨海默癥 + β淀粉樣蛋白��； 參考：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：在嚙齒類動物和其它多數(shù)哺乳動物的整個生命歷程中,大腦海馬齒狀回的新生神經(jīng)元可以持續(xù)產(chǎn)生。新產(chǎn)生的神經(jīng)元可以整合到已經(jīng)存在的神經(jīng)環(huán)路中,并參與學(xué)習(xí)記憶和其它認(rèn)知功能,如情緒調(diào)節(jié)。以往的研究表明,成體海馬新生神經(jīng)元的產(chǎn)生在多個阿爾茨海默癥轉(zhuǎn)基因小鼠模型中都受到損傷。這些轉(zhuǎn)基因小鼠腦中表達(dá)大量Ap(amyloid β)的同時,其APP的量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非轉(zhuǎn)基因的對照小鼠。因此,成體海馬神經(jīng)發(fā)生受損是過量Aβ還是過量APP引起的,目前還不清楚。本研究中,我們以成年hAPP-J20和hAPP-I5兩個轉(zhuǎn)基因小鼠為研究對象(二者表達(dá)相似水平的hAPPmRNA,但腦中Aβ水平相差懸殊),通過BrdU標(biāo)記、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體-GFP標(biāo)記及POMC-GFP和Nestin-GFP報告小鼠等,觀察二者海馬中新生神經(jīng)元的生成情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在hAPP-I5小鼠中BrdU和NeuN共標(biāo)記的成熟神經(jīng)元、Doublecortin(DCX)標(biāo)記的2-3周未成熟神經(jīng)元以及BrdU和MCM2標(biāo)記的增殖細(xì)胞均明顯少于非轉(zhuǎn)基因?qū)φ招∈?表明過表達(dá)野生型hAPP影響成體海馬神經(jīng)發(fā)生。同時我們發(fā)現(xiàn)hAPP-I5小鼠中BrdU和NeuN共標(biāo)記的成熟神經(jīng)元、DCX標(biāo)記的2-3周未成熟神經(jīng)元以及BrdU標(biāo)記的增殖細(xì)胞均明顯少于hAPP-J20小鼠,表明海馬神經(jīng)發(fā)生的多個階段在hAPP-I5小鼠中比在hAPP-J20小鼠中受到了更大的影響。我們將hAPP-I5小鼠和hAPP-J20小鼠分別與報告基因小鼠POMC-GFP和Nestin-GFP雜交,結(jié)果發(fā)現(xiàn)hAPP-I5小鼠中GFP+的2-3周未成熟神經(jīng)元以及神經(jīng)干細(xì)胞均明顯少于hAPP-J20小鼠,從而進(jìn)一步證實,和hAPP-J20小鼠相比,hAPP-I5小鼠海馬中神經(jīng)發(fā)生受到了更大程度的抑制。hAPP-I5和hAPP-J20表達(dá)相似水平的hAPPmRNA,但hAPP-J20小鼠腦中Aβ的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于hAPP-I5。以上結(jié)果提示,Aβ不是APP小鼠中影響成體海馬神經(jīng)發(fā)生的主要因素。
[Abstract]:Throughout the life of rodents and most other mammals, new neurons in the dentate gyrus of the brain can be sustained. The newly generated neurons can be integrated into the existing neural loop and participate in learning, memory and other cognitive functions, such as emotion regulation. Previous studies have shown that the generation of adult hippocampal neonate neurons has been damaged in multiple Alzheimer's disease transgenic mice. At the same time, the amount of APP in these transgenic mice was much higher than that in non-transgenic control mice. Therefore, it is not clear whether the damage of adult hippocampal nerve is caused by excessive A 尾 or excessive APP. In this study, we studied two transgenic mice, adult hAPP-J20 and hAPP-I5, which expressed similar levels of hAPP mRNAs, but the levels of A 尾 in the brain were significantly different. BrdU labeling, retrovirus vector GFP labeling, POMC-GFP and Nestin-GFP reporting mice, etc. The formation of newborn neurons in hippocampus was observed. The results showed that the number of immature neurons labeled by BrdU and NeuN and the proliferative cells labeled by BrdU and MCM2 in hAPP-I5 mice were significantly lower than those in non-transgenic control mice. It is suggested that overexpression of wild-type hAPP affects the neurogenesis of adult hippocampus. At the same time, we found that the number of immature neurons labeled by BrdU and NeuN and proliferative cells labeled by BrdU in hAPP-I5 mice were significantly lower than those in hAPP-J20 mice. The results showed that the multiple stages of hippocampal neurogenesis were more affected in hAPP-I5 mice than in hAPP-J20 mice. We hybridized hAPP-I5 mice and hAPP-J20 mice with POMC-GFP and Nestin-GFP, respectively. The results showed that the immature neurons and neural stem cells of GFP in hAPP-I5 mice were significantly lower than those in hAPP-J20 mice. Compared with hAPP-J20 mice, the hippocampal neurogenesis of hAPP-I5 mice was inhibited to a greater extent by hAPP-I5 and hAPP-J20 expression, but the amount of A 尾 in the brain of hAPP-J20 mice was much higher than that of hAPP-I5 mice. These results suggest that A 尾 is not a major factor affecting the development of adult hippocampal nerves in APP mice.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16

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本文編號：1937481