本文選題：阿爾茨海默癥 + β淀粉樣蛋白��； 參考：《暨南大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：阿爾茨海默癥(AD)是最常見的神經(jīng)變性疾病,影響著10%65歲或以上的人。它剝奪了人們的記憶,生理功能和尊嚴(yán),成為繼心臟病,癌癥和中風(fēng)的第四大死亡原因。AD主要是由于淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)(Tau)在大腦特定位置的沉積,觸發(fā)了腦組織的變性。研究發(fā)現(xiàn),Aβ聚集體具有明顯的神經(jīng)毒性,比如Aβ能夠介導(dǎo)線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥等的發(fā)生,引發(fā)神經(jīng)元死亡,并最終導(dǎo)致癡呆。目前臨床上治療AD的藥物大多只是起到了緩解作用,因此研發(fā)有效的靶向Aβ的藥物,進(jìn)而干預(yù)AD的發(fā)病機(jī)制,成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn),主要包括:減少Aβ的產(chǎn)生,抑制Aβ的聚集,促進(jìn)Aβ的降解,加快Aβ的清除等。第一章:概述了AD的癥狀及其病理性特征,接著介紹了Aβ的形成途徑及其介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。重點(diǎn)闡述了現(xiàn)有的抗AD藥物的作用靶點(diǎn)、血腦屏障的作用及藥物透過血腦屏障的方式、納米材料治療AD的研究進(jìn)展。最后說明本課題的選題意義及目的。第二章:β淀粉樣蛋白從它的可溶性單體到不溶性纖維的形態(tài)改變是阿爾茨海默病的主要病理特征。然而,大多數(shù)的Aβ抑制劑存在著弱的Aβ纖維解聚能力以及低的血腦屏障(BBB)透過率的問題,嚴(yán)重限制了AD藥物的發(fā)展。因此,我們?cè)O(shè)計(jì)合成了釕配合物修飾的Pen多肽功能化的金納米星(Ru@Pen@PEG-AuNS),雙核釕配合物作為熒光探針對(duì)納米粒子進(jìn)行實(shí)時(shí)追蹤。Ru@Pen@PEG-AuNS不僅可以有效的抑制Aβ聚集,并且由于其獨(dú)特的近紅外吸收性質(zhì),能夠在近紅外的照射下對(duì)已有的Aβ纖維具有明顯的解聚作用。此外,這個(gè)新穎的體系表現(xiàn)出了高的生物相容性和血液相容性,同時(shí)其具有顯著的透過BBB的能力,有效的增加了SH-SY5Y細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝取,保護(hù)SH-SY5Y細(xì)胞免受Aβ誘導(dǎo)的損傷作用。這些表明Ru@Pen@PEG-AuNS可作為治療AD的潛在藥物。第三章:自噬在維持生物體內(nèi)穩(wěn)態(tài),發(fā)育及抑制腫瘤等許多生物功能中發(fā)揮著重要的作用,其產(chǎn)生的自噬體能包裹異常聚集蛋白質(zhì)和老化細(xì)胞器并最終與溶酶體融合成自噬溶酶體。自噬溶酶體途徑是降解自身異常物質(zhì)的主要途徑,通過促進(jìn)長壽命蛋白和衰老細(xì)胞器的清除,保證細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)定。目前自噬功能障礙已被認(rèn)為參與了AD的發(fā)病機(jī)制。因此,自噬的激活提供了清除細(xì)胞內(nèi)Aβ和減緩Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的潛在手段。在這項(xiàng)研究中,我們?cè)O(shè)計(jì)合成了槲皮素(Quercetin,Qu)修飾的聚山梨酸酯80(polysorbate 80,P-80)包裹的AuPd核殼結(jié)構(gòu)。研究表明,Concave cubic Qu@P-80@AuPd具有良好的生物相容性及高的血腦屏障透過率。此外,Concave cubic Qu@P-80@AuPd相對(duì)于Concave cubic P-80@AuPd及Qu可以更有效的激活SH-SY5Y細(xì)胞的自噬,促進(jìn)自噬體與溶酶體的融合,加速Aβ的清除,保護(hù)SH-SY5Y細(xì)胞免受Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性損傷。綜上,Concave cubic Qu@P-80@AuPd可以作為一種潛在的自噬誘導(dǎo)劑治療AD。
[Abstract]:Blzheimer (AD) is the most common neurodegenerative disease that affects people aged 10%65 or above. It deprives people of memory, physiological function and dignity, and becomes the fourth leading cause of death in heart disease, cancer and stroke,.AD mainly due to the deposition of amyloid (A beta) patches and nerve fiber tangles (Tau) in a specific location of the brain. The study found that A beta aggregates have obvious neurotoxicity, such as A beta can mediate mitochondrial dysfunction, oxidative stress, inflammation and so on, cause neuronal death, and eventually lead to dementia. Currently, most of the drugs in the clinical treatment of AD are only remission, so effective target to A beta is developed. Drugs, which interfere with the pathogenesis of AD, have become a hot spot of research today, including reducing the production of A beta, inhibiting the aggregation of A beta, promoting the degradation of A beta and accelerating the clearance of A beta. In Chapter 1: the symptoms and pathological characteristics of AD are summarized. Then the formation pathway of A beta and its mediated neurotoxicity are introduced, and the existing anti AD is emphasized. The target of drug action, the role of the blood brain barrier and the way the drug permeates the blood brain barrier, the research progress of nano materials for the treatment of AD. Finally, the significance and purpose of this topic are explained. The second chapter: the morphological changes of beta amyloid from its soluble monomers to insoluble fibers are the main pathological features of Alzheimer's disease. Most of the A beta inhibitors have weak A beta fiber depolymerization and low blood brain barrier (BBB) transmittance, which seriously restricts the development of AD drugs. Therefore, we designed and synthesized the ruthenium complex modified Pen peptide functionalized gold nanoscale (Ru@Pen@PEG-AuNS), and the BIS nuclear ruthenium complex as a fluorescent probe for nanoparticles. The time tracking.Ru@Pen@PEG-AuNS can not only effectively inhibit the aggregation of A beta, but also have obvious depolymerization effect on the existing A beta fiber under near infrared radiation due to its unique near infrared absorption properties. In addition, this novel system shows high biocompatibility and blood compatibility, and it has a significant transmission of BB. The ability of B to effectively increase the uptake of nanoparticles by SH-SY5Y cells and protect SH-SY5Y cells from A beta induced damage. These indicate that Ru@Pen@PEG-AuNS can be used as a potential drug for the treatment of AD. The third chapter: autophagy plays an important role in maintaining homeostasis, developing and inhibiting many biological functions, such as tumor, and its production. Autophagic autophagy can encapsulate abnormal aggregation proteins and aging organelles and eventually melt the lysosomes into lysosomes. Autophagic lysosome pathway is the main way to degrade its own abnormal substances, which can ensure the stability of microenvironment in cells by promoting the removal of long life proteins and senescent organelles. Autophagic dysfunction has been considered to have been considered. The pathogenesis of AD is involved. Therefore, the activation of autophagy provides a potential means of removing intracellular A beta and slowing the neurotoxicity induced by A beta. In this study, we designed and synthesized Quercetin (Qu) modified polysorbate 80 (polysorbate 80, P-80) wrapped AuPd shell structure. The study shows Concave cubic Qu@P-80@AuP. D has good biocompatibility and high permeability of blood brain barrier. In addition, Concave cubic Qu@P-80@AuPd can activate autophagy of SH-SY5Y cells more effectively relative to Concave cubic P-80@AuPd and Qu, promote the fusion of autophagosomes and lysosomes, accelerate the clearance of A beta, protect SH-SY5Y cells from the cytotoxic damage induced by A beta. Oncave cubic Qu@P-80@AuPd can be used as a potential autophagy inducer in the treatment of AD..
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R749.16;TB383.1

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本文編號(hào)：1924970