發(fā)布時間：2018-05-09 00:38

  本文選題：空間學習 + 阿爾茨海默病��； 參考：《華中科技大學》2012年博士論文

【摘要】：[背景] 臨床研究顯示,學習刺激治療(cognitive stimulation therapy, CST)可改善阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)患者的認知功能并延緩海馬的萎縮,其分子機制仍不清楚。通過反復(fù)空間學習能降低AD轉(zhuǎn)基因小鼠β-淀粉樣蛋白(β-amyloid peptide, A(3)的沉積、tau蛋白過度磷酸化并提高學習記憶能力。AD模型腦內(nèi)有明顯突觸的損傷、功能的降低以及海馬神經(jīng)發(fā)生減少,空間學習對以上AD相關(guān)病變有無改善作用目前仍無報道。 [目的] 本研究旨在對三種AD動物模型進行空間學習干預(yù),探討空間學習對AD模型鼠海馬神經(jīng)元樹突形態(tài)、功能及神經(jīng)發(fā)生的影響。 [方法] 對側(cè)腦室注射Aβ1-42多肽AD模型、高同型半胱氨酸血癥大鼠模型及Tg2576轉(zhuǎn)基因鼠三種AD模型進行為期6d空間學習,學習結(jié)束后用免疫組化、銀染及免疫印記等方法檢測Aβ的沉積,并用高爾基染色技術(shù)統(tǒng)計分析海馬CA1及DG區(qū)神經(jīng)元樹突的形態(tài)及樹突棘的密度。通過記錄內(nèi)嗅區(qū)前穿質(zhì)纖維(perforant path, PP)-齒狀回(dentate gyrus, DG)通路長時程增強(long-term potentiation, LTP)來檢測空間學習對AD模型鼠突觸可塑性的影響。通過學習前7d及學習早期1-4d給予腹腔注射Brdu來標記新生神經(jīng)元,再用免疫組化及免疫熒光計數(shù)研究新生神經(jīng)元的存活和增殖。 [結(jié)果] 空間學習減少側(cè)腦室注射Aβ1-42模型及Tg2576轉(zhuǎn)基因鼠海馬及皮層神經(jīng)元內(nèi)Aβ的聚積。同時,空間學習增加以上三種AD模型海馬DG區(qū)顆粒細胞樹突的復(fù)雜性、樹突棘密度及突觸蛋白的表達；并且提高Tg2576轉(zhuǎn)基因鼠CA1區(qū)錐體神經(jīng)元樹突復(fù)雜性和樹突棘密度。學習不僅對AD模型突觸結(jié)構(gòu)有改善作用,而且可提高Aβ1-42及高同型半胱氨酸血癥模型大鼠海馬PP-DG通路的突觸功能。通過Brdu標記學習前7d的新生神經(jīng)元,我們發(fā)現(xiàn)空間學習可增加Aβ1-42大鼠,但不能改善Tg2576轉(zhuǎn)基因小鼠及高同型半胱氨酸血癥大鼠模型海馬齒狀回的亞顆粒層(subgranular zone, SGZ)新生神經(jīng)元的存活。我們也標記了學習早期1-4d的新生神經(jīng)元,Aβ1-42及高同型半胱氨酸血癥模型大鼠海馬SGZ新生神經(jīng)元的增殖顯著增加,新生神經(jīng)元的增殖在Tg2576轉(zhuǎn)基因鼠模型中亦沒有明顯改變。此外,空間學習增加了三種AD模型鼠海馬SGZ新生神經(jīng)元樹突的分支節(jié)點數(shù)。 [結(jié)論] 空間學習可能通過降低AD模型鼠腦內(nèi)Ap的聚積、改善海馬神經(jīng)元突觸形態(tài)、功能及增加SGZ新生神經(jīng)元的存活,從而改善學習記憶能力。
[Abstract]:[background] Clinical studies have shown that cognitive stimulation therapy can improve cognitive function and delay hippocampal atrophy in patients with Alzheimer's disease (AD). The molecular mechanism of CSTs is still unclear. Repeated spatial learning could reduce the hyperphosphorylation of 尾 -amyloid peptide (A3) in 尾 -amyloid peptide (A3) and improve the ability of learning and memory. There were obvious synaptic damage, decrease of function and decrease of hippocampal nerve in AD transgenic mice. The effect of spatial learning on AD-related lesions has not been reported. [purpose] The purpose of this study was to study the effects of spatial learning on the morphology, function and neurogenesis of hippocampal neurons in three AD animal models. [methods] Contralateral ventricular injection of A 尾 1-42 polypeptide AD model, hyperhomocysteinemia rat model and Tg2576 transgenic rat AD model were conducted for 6 days. After the study, the deposition of A 尾 was detected by immunohistochemistry, silver staining and immunological imprinting. The morphology of dendrites and the density of dendritic spine in hippocampal CA1 and DG region were analyzed by Golgi staining technique. The effects of spatial learning on synaptic plasticity in AD model rats were investigated by recording long term potentiation (LTP) via long term potentiation (LTP) pathway. The newborn neurons were labeled by intraperitoneal injection of Brdu 7 days before learning and 1-4 days after learning. The survival and proliferation of new neurons were studied by immunohistochemistry and immunofluorescence counting. [results] Spatial learning reduced the accumulation of A 尾 in hippocampal and cortical neurons of rats with intracerebroventricular injection of A 尾 1-42 and Tg2576 transgenic mice. At the same time, spatial learning increased the dendritic complexity, dendritic spinous density and synaptophysin expression in the DG region of hippocampus of the three AD models, and increased the dendritic complexity and dendritic spinous density of CA1 pyramidal neurons in Tg2576 transgenic mice. Learning not only improved the synaptic structure of AD model, but also increased the synaptic function of hippocampal PP-DG pathway in A 尾 1-42 and hyperhomocysteinemia rats. We found that spatial learning increased the number of A 尾 1-42 rats by Brdu labeling in the first 7 days of learning. But it could not improve the survival of new neurons in the dentate gyrus subgranular layer of the dentate gyrus of Tg2576 transgenic mice and hyperhomocysteinemia rats. We also labeled the proliferation of hippocampal SGZ neonate neurons in the model of hyperhomocysteinemia, 1-4 d after learning, and the proliferation of newborn neurons was not significantly changed in Tg2576 transgenic rats. In addition, spatial learning increased the number of branches of dendrites of hippocampal SGZ neonate neurons in three AD model rats. [conclusion] Spatial learning may improve the ability of learning and memory by reducing the accumulation of AP in the brain of AD model, improving the synaptic morphology and function of hippocampal neurons and increasing the survival of newborn neurons of SGZ.
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R749.16

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本文編號：1863822