本文選題：阿爾茲海默癥　切入點：淀粉樣多肽Aβ　出處：《清華大學(xué)》2012年碩士論文

【摘要】：阿爾茲海默癥是癡呆癥中最為普遍的一種，患者會出現(xiàn)認(rèn)知能力、空間能力、乃至行動能力障礙，并且最終導(dǎo)致死亡。其致病機制受到多方面影響，其中大腦中淀粉樣多肽Aβ水平上升及Aβ錯誤折疊被普遍認(rèn)為與阿爾茲海默癥直接相關(guān)。研究表明，Aβ可以錯誤折疊為富含β折疊結(jié)構(gòu)的纖維狀聚集體，這些聚集體具有神經(jīng)細(xì)胞毒性。本研究為了抑制Aβ有毒聚集體的產(chǎn)生，設(shè)計合成并且評價了一系列共價多肽抑制劑�；诠矁r策略的抑制劑在神經(jīng)退行性疾病的研究中還未被普遍應(yīng)用，在應(yīng)用于阿爾茲海默癥的各種抑制劑分子、藥物分子、檢測分子中未見報道。本研究希望將共價策略應(yīng)用到各種針對阿爾茲海默癥的分子中，并對未來的藥物研發(fā)、疾病檢測等做出有益貢獻。 研究首先進行了Aβ抑制劑的設(shè)計與合成。應(yīng)用共價策略設(shè)計的抑制劑多肽分子包含兩個部分：識別片段和共價結(jié)合片段。因為多肽在識別中具有高度特異性，，所以識別片段選擇能與Aβ16-20聚集疏水核心區(qū)相互作用的多肽片段。共價基團選擇異硫氰基，因其在生理環(huán)境下可以高效地與氨基酸上的游離氨基發(fā)生反應(yīng)，生成硫脲鍵。綜合異硫氰基和不同的多肽識別片段的選擇，本研究中設(shè)計并合成了6個具有共價功能的多肽。通過實驗確證了它們具有共價反應(yīng)活性，并且從中篩選出具有最好的抑制Aβ聚集為β折疊結(jié)構(gòu)聚集體能力的抑制劑：P9-NCS。 而后將P9-NCS對Aβ的聚集性質(zhì)和共價反應(yīng)位點進行進一步研究。研究結(jié)果表明P9-NCS可以特異性的與Aβ共價反應(yīng)并產(chǎn)生硫脲鍵，且優(yōu)勢反應(yīng)位點為Aβ上第16位賴氨酸的側(cè)鏈氨基。即P9-NCS的識別片段傾向于首先通過非共價相互作用特異性地與Aβ16-20區(qū)域結(jié)合，將異硫氰基帶到此區(qū)域附近幫助其與Aβ的Lys16的側(cè)鏈氨基發(fā)生共價反應(yīng)，由此強化相互作用。此外，P9-NCS可以有效抑制Aβ聚集為富含β折疊結(jié)構(gòu)的纖維絲，并促進Aβ聚集為無定形聚集體。從細(xì)胞實驗數(shù)據(jù)可知，P9-NCS可以抑制Aβ聚集產(chǎn)生的細(xì)胞毒性。而不含共價基團的對照組多肽就沒有上述性質(zhì)。 這類具有特異識別功能的多肽共價分子能夠因其位點選擇性、穩(wěn)定的共價作用等特點有望被廣泛研究并用于阿爾茲海默癥的治療、檢測等方面。
[Abstract]:Alzheimer's disease is the most common in patients with dementia, there will be cognitive ability, spatial ability, and action ability disorder, and eventually death. Its pathogenic mechanism is influenced by many aspects, which increased A beta amyloid peptide levels in the brain and A beta error folding is generally considered directly related to Alzheimer Alzheimer's disease. The study shows that the A beta can misfolding is rich in beta folding structure of fibrous aggregates, these aggregates with nerve cell toxicity. In this study, in order to suppress the A beta toxic aggregates, and evaluate the design and synthesis of a series of covalent peptide inhibitors. In the study of covalent inhibitor strategy in neurodegenerative disease is not is widely used in a variety of drugs based on molecular inhibitors, applied to Alzheimer's disease, has not been reported in molecular detection. This research hopes to use the covalent strategy Some of the molecules aimed at Alzheimer's disease have contributed to future drug development, disease detection, and so on.
Firstly, the design and synthesis of A beta inhibitors. Inhibitor peptide design and application of covalent strategy consists of two parts: identification of fragment binding fragments and covalent. Because polypeptide has high specificity in recognition, so the recognition polypeptide fragment fragment selection with A beta 16-20 hydrophobic aggregation core area interaction. Covalent group selection isothiocyanato, because it can efficiently react with free amino acids in the physiological environment, generate thiourea key. Peptides fragment isothiocyanato comprehensive and different choice, this research design and synthesis of 6 polypeptides with covalent function. Through the experiment confirmed they have covalent reaction activity, and screened out the best inhibitor with inhibition of A beta aggregation p-sheet aggregate capacity: P9-NCS.
And then the P9-NCS of A beta aggregation properties and covalent reaction sites were further studied. The results show that P9-NCS can specifically and A beta covalent reaction and produce thiourea bonds, and the dominant reaction sites for A beta sixteenth lysine side chain amino. The identification of P9-NCS fragments tend to first through non covalent specific interactions with A beta 16-20 binding region, side chain amino isorhodanic near this area to help the baseband and A beta Lys16 covalent reaction, thereby strengthening the interaction. In addition, P9-NCS can effectively inhibit A beta aggregation fiber rich beta folding structure, and promote the accumulation of A beta amorphous aggregates of cells. From the experimental data showed that the cytotoxicity of P9-NCS can inhibit A beta aggregation produced. The control group without covalent groups of polypeptides do not have such properties.
This kind of polypeptide covalent molecules with specific recognition function can be widely studied and applied to the treatment and detection of Alzheimer's disease because of its site selectivity, stable covalent interaction and so on.

【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R749.16;TQ464.7

【共引文獻】

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本文編號：1723717