本文選題：HIV-1　切入點(diǎn)：CCR5　出處：《復(fù)旦大學(xué)》2012年博士論文

【摘要】：第一部分 細(xì)胞因子與細(xì)胞因子受體在免疫、炎癥反應(yīng)和感染性疾病中起到很重要的作用,包括AIDS。HIV-1是通過(guò)病毒粒上的gp120蛋白與CD4分子和共受體結(jié)合進(jìn)入靶細(xì)胞的。CCR5和CXCR4分別是巨噬細(xì)胞類(lèi)型(R5)和T-細(xì)胞類(lèi)型HIV-1病毒感染的主要共受體。在HIV-1感染的早期,主要的病毒類(lèi)型是R5類(lèi)型的病毒株。當(dāng)X4型或者是雙嗜性病毒株出現(xiàn)時(shí),CD4+T淋巴細(xì)胞減少,快速發(fā)展成AIDS。細(xì)胞因子受體CCR5,CXCR4與CXCR4的配體SDF-1在HIV-1進(jìn)入宿主的過(guò)程中起到很重要的作用。已經(jīng)有報(bào)道表明CCR5-A32和SDF-13'A這樣的多態(tài)與HIV-1感染和AIDS的發(fā)病相關(guān)。作為世界上人口最多的國(guó)家,中國(guó)正經(jīng)歷著HIV快速傳播的時(shí)期,也隨之帶來(lái)了一些社會(huì)與醫(yī)療問(wèn)題。目前CCR5,CXCR4和SDF-1基因的遺傳變異性在中國(guó)人口中還未知。除了已經(jīng)報(bào)道的多態(tài)CCR5-Δ32和SDF-13'A外,這些基因上其它的與HIV-1感染相關(guān)的多態(tài)還沒(méi)有被研究過(guò)�？紤]到CCR5-A32等位基因頻率在不同人群中的差異,本研究的目的是為了檢測(cè)中國(guó)人群中CCR5,CXCR4和SDF-1基因的遺傳變異。在三個(gè)民族：漢族、蒙古族、維吾爾族共141個(gè)人中測(cè)序CCR5, CXCR4和SDF-1三個(gè)基因的開(kāi)放讀碼框和調(diào)節(jié)區(qū)。一共發(fā)現(xiàn)96個(gè)變異,其中41個(gè)變異是在中國(guó)人群中新發(fā)現(xiàn)的變異。11個(gè)變異是MAF5%的,并且還發(fā)現(xiàn)一個(gè)錯(cuò)義突變Trp153Cys。在3個(gè)維吾爾族人中我們發(fā)現(xiàn)了CCR5-A32缺失,在漢族和蒙古族人中沒(méi)有檢測(cè)到。在CCR5基因所有測(cè)序區(qū)域上推算出11個(gè)單體型。我們的研究描繪了在中國(guó)不同民族中CCR5, CXCR4和SDF-1三個(gè)基因的遺傳變異性。 在過(guò)去的30年里,世界上有5000萬(wàn)人感染HIV-1病毒,并且有三分之一的人死亡。在2009年,中國(guó)大約有740000感染HIV,其中三分之一的人是注射吸毒的人。在中國(guó),幾乎一半的注射吸毒的人共同使用注射器,在云南省這一現(xiàn)象導(dǎo)致大約50%注射吸毒的人感染HIV-1。盡管反復(fù)暴露于HIV-1下,有一些個(gè)體卻沒(méi)有感染HIV。有一些人在感染HIV-1病毒之后快速發(fā)展成AIDS,而另一些人會(huì)處于一個(gè)相對(duì)的免疫穩(wěn)定期。這些發(fā)現(xiàn)表明遺傳因素能影響HIV易感性和AIDS的發(fā)病過(guò)程。 盡管反復(fù)暴露與H1V-1病毒下,一些個(gè)體表明宿主遺傳因素對(duì)HIV-1的感染有重要的作用。關(guān)于在中國(guó)人群中HIV-1感染的遺傳研究主要集中在眾所周知的CCR5-Δ32和SDF-13'A上,并且樣本量相對(duì)較小。CCR5-Δ32在中國(guó)人群中很少發(fā)現(xiàn),所以需要尋找其它的多態(tài),特別是在HIV-1感染的大樣本量中尋找CCR5, CXCR4和SDF-1三個(gè)基因調(diào)控區(qū)的多態(tài)顯得很重要。在本課題中,我們?cè)?21個(gè)注射吸毒的中國(guó)漢族人中測(cè)序和基因分型CCR5, CXCR4和SDF-1三個(gè)基因調(diào)控區(qū)與編碼區(qū)的15個(gè)SNPs。921個(gè)中國(guó)漢族注射吸毒人中263人HIV-1感染陽(yáng)性,658人HIV-1感染陰性�；蚍中虲CR5, CXCR4和SDF-1三個(gè)基因調(diào)控區(qū)與編碼區(qū)的15個(gè)SNPs,它們的最小等位基因頻率是5%。SDF-1基因的rs17540465在病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)研究中差異顯著,在注射吸毒人群中SDF-1基因的rs17540465抵抗HIV-1感染。我們的發(fā)現(xiàn)表明SDF-1基因在中國(guó)人群中對(duì)HIV-1易感性起到很重要的作用,而CCR5和CXCR4基因在中國(guó)人群中與HIV感染的易感性不相關(guān)。 第二部分 孤獨(dú)癥譜系障礙是一種神經(jīng)發(fā)育疾病,具有復(fù)雜的遺傳和臨床異質(zhì)性。孤獨(dú)癥的主要臨床癥狀是社會(huì)互動(dòng)障礙、缺乏交際能力、興趣少、動(dòng)作刻板。孤獨(dú)癥的男女發(fā)病比例是4：1,這表明孤獨(dú)癥的發(fā)病原因可能與X染色體相關(guān)。遺傳學(xué)研究表明neurexin-neuroligin通路上的基因與孤獨(dú)癥易感性極大的相關(guān)。Neurexin-neuroligin通路基因包括細(xì)胞粘附分子憶GN3,NLGN4,NRXN1和腳手架蛋白SHANK2和SHANK3.NLGN蛋白在大腦中有很高的表達(dá),是后突出粘附分子與前突觸NRXNs相互作用,參與鈣的調(diào)節(jié)。Neuroligin的胞質(zhì)末端和neurexin包含一個(gè)與腳手架蛋白的PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合的位點(diǎn)。X連鎖的NLGN3和NLGN4基因是neurexin-neuroligin通路上第一個(gè)發(fā)現(xiàn)與孤獨(dú)癥相關(guān)的基因。在兩個(gè)患病兄弟中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NLGN4基因上存在一個(gè)移碼突變,位于NLGN4蛋白的esterase結(jié)構(gòu)域上。發(fā)現(xiàn)突變的兩兄弟,一個(gè)患有孤獨(dú)癥,一個(gè)患有阿斯伯格綜合癥。這些發(fā)現(xiàn)引起了關(guān)于neuroliigns與孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)與生物學(xué)的研究。但是,到目前為止在孤獨(dú)癥病例中發(fā)現(xiàn)1NLGN4基因的錯(cuò)義突變頻率非常的低。除了NLGN4基因的編碼區(qū)之外,NLGN4基因的調(diào)控區(qū)影響基因的表達(dá),所以在孤獨(dú)癥患者中也開(kāi)始研究NLGN4基因的調(diào)節(jié)區(qū)與NLGN4基因拷貝數(shù)的變異。本課題中,我們?cè)?85個(gè)孤獨(dú)癥患者與384個(gè)健康對(duì)照中測(cè)序NLGN4基因的啟動(dòng)子區(qū)、3'/5’非編碼區(qū)、編碼區(qū)一共發(fā)現(xiàn)6個(gè)SNPs.在246個(gè)男性孤獨(dú)癥病例和311個(gè)健康男性中關(guān)聯(lián)研究分析NLGN4基因的6個(gè)SNPs結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與孤獨(dú)癥相關(guān)差異顯著的SNPs.也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在285個(gè)孤獨(dú)癥患者中NLGN4基因編碼區(qū)上存在錯(cuò)義突變。我們?cè)?85個(gè)孤獨(dú)癥患者中檢測(cè)了NLGN4基因拷貝數(shù)的變異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLGN4基因上也不存在拷貝數(shù)變異。我們的研究結(jié)果表明在孤獨(dú)癥患者中NLGN4基因并不是主要引起疾病的基因,所以我們應(yīng)該調(diào)查研究neurexin-neuroligin通路上的其它基因。 孤獨(dú)癥是一種遺傳模式復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育疾病。孤獨(dú)癥的發(fā)病率是百分之一,典型的孤獨(dú)癥發(fā)病率接近三百分之一。以前關(guān)于孤獨(dú)癥的雙胞胎與家系的研究表明孤獨(dú)癥是一種極大程度遺傳的神經(jīng)障礙疾病。同卵雙胞胎的發(fā)病率是82%到92%,異卵雙胞胎的孤獨(dú)癥發(fā)病率是1%到10%,但是最近的研究也發(fā)現(xiàn)一些環(huán)境因素影響孤獨(dú)癥的證據(jù)。在孤獨(dú)癥患者中已經(jīng)鑒定發(fā)現(xiàn)了突觸蛋白上存在著一些稀有突變,但是關(guān)于這些突變對(duì)突觸以及與突觸基因互作基因的作用還未知。在本課題中,我們還研究了neurexin-neuroligin通路上的另一個(gè)基因SHANK1。在285個(gè)孤獨(dú)癥患者與384個(gè)對(duì)照中測(cè)序了SHANK1基因的編碼區(qū),在285個(gè)孤獨(dú)癥患者中檢測(cè)了SHANK1基因拷貝數(shù)的變異。在本研究中,在4個(gè)孤獨(dú)癥病人中測(cè)序發(fā)現(xiàn)SHANK1基因上的6個(gè)錯(cuò)義突變(A612V, R874H, P1806H, D1926N, G2037D和G2026R)。我們?cè)诹硗獾?個(gè)孤獨(dú)癥病人中檢測(cè)到HANK1基因上存在一個(gè)拷貝數(shù)的缺失,在一個(gè)孤獨(dú)癥病人中發(fā)現(xiàn)有一個(gè)拷貝數(shù)的重復(fù)。 突觸蛋白如：NRXN1, NLGN3和SHANK2/3的突變研究表明突觸的缺陷可能是導(dǎo)致孤獨(dú)癥的病因。在本研究中,我們首次證實(shí)了在孤獨(dú)癥個(gè)體中SHANK1基因上存在著錯(cuò)義突變和拷貝數(shù)的變異。重要的是,我們預(yù)測(cè)了6個(gè)錯(cuò)義突變的作用,這些變異對(duì)蛋白功能上有著潛在的影響。我們的研究還發(fā)現(xiàn)SHANK1基因存在著等位基因表達(dá)不平衡的現(xiàn)象。這些研究都表明SHANK1基因在我們的孤獨(dú)癥患者中是一個(gè)主要的致病基因。這些結(jié)果也強(qiáng)調(diào)了突觸基因功能障礙在孤獨(dú)癥致病中的重要作用。在遺傳學(xué)上關(guān)于突觸基因相互作用的全面了解對(duì)于理解孤獨(dú)癥的復(fù)雜遺傳模式是非常必須的。
[Abstract]:the first portion

HIV - 1 is a major co - receptor of HIV - 1 infection with HIV - 1 infection . In addition to the reported polymorphism of CCR5 - 螖32 and SDF - 13 ' A , it has been reported that there are 96 variations in HIV - 1 infection .

In the last 30 years , 50 million people in the world were infected with HIV - 1 and one - third of them died . In 2009 , about 740,000 people were infected with HIV , one - third of them injecting drug users . In China , almost half of injecting drug users were infected with HIV - 1 .

In this study , we found that SDF - 1 gene plays an important role in the susceptibility of HIV - 1 in Chinese population . It is shown that SDF - 1 gene plays an important role in HIV - 1 susceptibility in Chinese population .

the second part

In addition to the coding region of the NLGN4 gene , we found that there was a mutation in the regulatory region of the NLGN4 gene .

Autism is a genetic model of complex neurodevelopmental disorders . The incidence of autism is one percent , and the incidence of autism is nearly three percent . In the study , we also found that autism is a largely inherited neurological disorder . In the study , we also found that autism is a genetic disorder . In the study , we also found out that there are some rare mutations in the genes involved in autism . In the study , we found 6 missense mutations ( A612V , R874H , P1806H , D1926N , G2037D , and G2026R ) on the gene of the mutant K1 in 285 autism patients . We detected the absence of a copy number on the HANK1 gene in three additional patients with autism and found a copy number in an isolated patient .

In this study , we have shown that there is a potential effect on protein function . These results also emphasize the important role of gene functional disorder in the pathogenesis of autism . These results also emphasize the important role of synaptic genetic dysfunction in the pathogenesis of autism .

【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R512.91;R749.94

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1698908