本文選題：阿爾茨海默病　切入點(diǎn)：基因多態(tài)性　出處：《青島大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:目前阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,但已有大量的研究證明了遺傳因素在AD中的重要性。目前國內(nèi)外大量基因研究顯示,載脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE)基因被公認(rèn)為是與AD發(fā)病相關(guān)的易感基因。但是APOE基因并不能解釋所有的散發(fā)性AD,但它只與50%的遲發(fā)性阿爾茨海默病(Late-onset Alzheimer’s disease,LOAD)相關(guān),并不構(gòu)成其AD發(fā)病的充分和必要條件。因此,提示還有其他的遺傳危險因素參與AD的發(fā)病,還應(yīng)不斷深入探究其他的遺傳危險因子。關(guān)于AD的基因遺傳研究一直在不斷發(fā)展和進(jìn)步。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)為研究者打開了通往研究復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制的途徑,其迅速發(fā)展為尋找AD易感基因提供了一個有力的工具。但由于基因在不同種族間存在差異,故這些研究結(jié)果需要在其他種族中進(jìn)一步驗(yàn)證,進(jìn)而獲得可靠的研究結(jié)論。我們的研究是將最近兩項(xiàng)GWAS研究結(jié)果在中國北方漢族人群中進(jìn)行驗(yàn)證。首先,最近一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原-DRB1(human leukocyte antigen-DRB1,HLA-DRB1)(rs9271192)在高加索人群當(dāng)中是AD的發(fā)病危險因素,但是由于HLA-DRB1在不同的種族間存在著差異,因此這還需要在其他種族人群中進(jìn)行驗(yàn)證研究。另外,已經(jīng)有很多研究證實(shí)編碼的前顆粒體蛋白(progranulin,PGRN)基因突變是FTLD-TDP常見原因。而有研究表明,TMEM106B SNPs(single nucleotide polymorphisms,SNPs)突變可能是在PGRN基因突變中的影響最大的。而且,TMEM106B(rs1990622)的多態(tài)性被認(rèn)為是含有交互反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白-43包涵體的額顳葉癡呆(FTLD with TAR DNA-binding protein 43(TDP-43)inclusions,FTLD-TDP)的最重要的遺傳危險因子。TMEM106B的單核苷酸可能通過影響PGRN的分泌水平而被認(rèn)為在很多神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如FTLD、AD、MS及缺血性腦血管病等病理改變中發(fā)揮著重要的作用。已經(jīng)有尸檢研究發(fā)現(xiàn):55%FTLD病人和25 30%AD病人的腦內(nèi)都能檢測出交互反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白-43(TAR DNA-binding protein-43,TDP-43)沉積的病變。并且,FTLD與AD還有相似的特征性病理改變:異常過度磷酸化的tau引起的神經(jīng)纖維退行性變。這些所有發(fā)現(xiàn)都暗示著FTLD與AD可能有著相同的發(fā)病機(jī)制。最近,一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)TMEM106B(rs1990622)是額顳葉癡呆(frontotemporal lobar degeneration,FTLD)發(fā)病的重要危險因素。因此,我們的研究還將驗(yàn)證探討TMEM106B(rs1990622)基因與中國北方漢族人群的AD患病風(fēng)險是否有關(guān)。Meta-分析是現(xiàn)代科學(xué)研究中一種新的研究方法,目前已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、心理學(xué)及商業(yè)等學(xué)科領(lǐng)域。Meta-分析利用統(tǒng)計合并的方法對具有相同研究目的的多個獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行比較和綜合分析的一種研究方法。它是一種有效的系統(tǒng)研究方法,具有最大限度地減少各種偏倚,確保結(jié)論科學(xué)性、觀性和真實(shí)性的優(yōu)點(diǎn)。它的可靠性優(yōu)于一般的綜述,對科學(xué)研究和實(shí)踐決策有很大幫助。為獲得HLA-DRB1、TMEM106B與中國北方漢族人群LOAD發(fā)病關(guān)系更準(zhǔn)確、客觀的評估,最后我們還將匯總前期發(fā)表的所有研究結(jié)果做Meta-分析,以評價這些研究結(jié)果是否具有客觀一致性,從而獲得客觀、可靠的研究結(jié)論。目的:本研究旨在驗(yàn)證研究HLA-DRB1和TMEM106B基因單核苷酸多態(tài)性與中國北方漢族人群LOAD易感性的關(guān)聯(lián)性。并且,匯總前期發(fā)表的所有研究結(jié)果做Meta-分析,以期獲得客觀、可靠的研究結(jié)論。方法:1、選取性別、年齡相匹配的LOAD病人和健康人作為實(shí)驗(yàn)對象,進(jìn)行大樣本病例對照的研究方法。我們應(yīng)用連接酶測定反應(yīng)P C R法(LDR-PCR)對HLA-DRB1和TMEM106B基因中的候選位點(diǎn)及載脂蛋白E(APOE)ε4進(jìn)行基因分型,并進(jìn)一步結(jié)合APOE基因的攜帶情況對實(shí)驗(yàn)對象進(jìn)行分層,應(yīng)用卡方檢驗(yàn)和Logistic回歸方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析及單體型分析。2、制訂檢索策略,收集檢索時間為1995年至2016年4月的HLA-DRB1(rs9271192)、TMEM106B(rs1990622)和阿爾茨海默病發(fā)病關(guān)系的研究文獻(xiàn)。最終應(yīng)用Stata V.12.0軟件對82501例研究對象進(jìn)行關(guān)于HLA-DRB1(rs9271192)和LOAD研究的Meta-分析。合并數(shù)據(jù)前進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),其中I2≤50%為低異質(zhì)性。結(jié)果:1、研究人群一般特征。LOAD組和對照組在性別構(gòu)成及年齡上均無顯著差異(HLA-DRB1:P=0.19,P=0.07;TMEM106B:P=0.08;P=0.08)。兩組的MMSE量表評分比較有顯著差別(HLA-DRB1:P0.001;TMEM106B:P=0.001)。在LOAD組和對照組中APOEε4等位基因的分布具有顯著差異(HLA-DRB1:P0.001;TMEM106B:P0.001)。2、HLA-DRB1和TMEM106B基因多態(tài)性位點(diǎn)的基因型和等位基因型在LOAD組和對照組中的分布及其與LOAD相關(guān)性的分析。LOAD組與對照組之間HLA-DRB1(rs9271192)的基因型及等位基因型頻率均有顯著性差異(基因型:P=0.02;等位基因型:P=0.04),且LOAD組中等位基因C的頻率顯著高于對照組(19.04%vs.16.74%)。結(jié)合APOE基因的攜帶情況對實(shí)驗(yàn)對象進(jìn)行分層后,在非APOEε4攜帶亞組中HLA-DRB1(rs9271192)基因型在LOAD組和對照組中存在顯著差異(P=0.002)。在APOEε4攜帶亞組中HLA-DRB1(rs9271192)基因型和等位基因型頻率在LOAD組和對照組中無顯著差異(P=0.70,P=0.96)。LOAD組和對照組的TMEM106B(rs1990622)基因型頻率和等位基因分布頻率沒有顯著差異(P=0.07;P=0.2)。APOEε4攜帶亞組中TMEM106B(rs1990622)基因型和等位基因在LOAD組和對照組中存在顯著差異(P=0.02,P=0.003)。在非APOEε4攜帶亞組中rs9271192基因型在LOAD組和對照組中存在顯著差異(P=0.03),而等位基因型頻率在LOAD組和對照組中無顯著差異(P=0.83)。3、LOAD組與對照組之間HLA-DRB1和TMEM106B基因多態(tài)性與LOAD相關(guān)性的多因素Logistic回歸分析。多因素回歸分析中校正年齡、性別和APOEε4等位基因的影響后,攜帶HLA-DRB1 rs9271192等位基因C的人群患L O A D的風(fēng)險是非攜帶HLA-DRB1rs9271192等位基因C人群的2.07倍(P=0.004,OR=2.07,95%CI=1.26-3.43)。在疊加模型和隱性模型中,非APOEε4攜帶亞組中攜帶HLA-DRB1 rs9271192等位基因C與LOAD有顯著的相關(guān)性(疊加模型:P=0.05,OR=1.19,95%CI=1.00-1.42;隱性模型:P0.001,OR=2.60,95%CI=1.52-4.57);而顯性模型則未顯示有顯著相關(guān)性。多因素回歸分析中對性別、年齡和APOEε4進(jìn)行校正后顯示:TMEM106B(rs1990622)基因型(TT+CT)與基因型C C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(顯性模型:P=0.15,OR=1.21,95%CI=0.95-1.41;隱性模型:P=0.78,OR=0.98,95%CI=0.85-1.13;疊加模型:P=0.59,OR=1.03,95%CI=0.93-1.14)。對性別和年齡進(jìn)行校正后,在APOEε4攜帶亞組中發(fā)現(xiàn)攜帶TT基因型的人群患LOAD的風(fēng)險是攜帶CT和CC人群的1.53倍(P=0.006,OR=1.53,95%CI=1.04 2.23)。4、Meta-分析結(jié)果顯示:HLA-DRB1 rs9271192等位基因C分別是高加索人群和中國漢族人群LOAD的發(fā)病危險因素(高加索人群:OR=1.11,95%CI=1.08-1.15;中國漢族人群組:OR=1.18,95%CI=1.02-1.36)。最終,我們研究發(fā)現(xiàn)rs9271192與LOAD的發(fā)病顯著相關(guān)(OR=1.12,95%CI=1.08-1.15),且無明顯的異質(zhì)性(I2=6.4%)。結(jié)論:本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了中國北方漢族人群的HLA-DRB1基因多態(tài)性位點(diǎn)rs9271192與LOAD發(fā)病具有相關(guān)性;在中國北方漢族人群中HLA-DRB1基因多態(tài)性位點(diǎn)rs9271192的C等位基因是LOAD發(fā)病的獨(dú)立危險因素。在中國北方漢族人群中TMEM106B(rs1990622)的基因多態(tài)性與LOAD發(fā)病之間無直接關(guān)聯(lián);在中國北方漢族人群中TMEM106B的基因多態(tài)性可能通過與APOEε4等位基因的協(xié)同作用來增高LOAD發(fā)病的危險。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16

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本文編號：1611178