本文選題：5HTR3A　切入點(diǎn)：5HTR3B　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究目的：精神分裂癥是一組常見的重性精神病,其全球患病率約為4%o。該病多為慢性遷延性病程,具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率的疾病特點(diǎn),因此其疾病負(fù)擔(dān)相對較高。根據(jù)WHO推算,到2020年精神疾病負(fù)擔(dān)將上升至疾病總負(fù)擔(dān)的四分之一,而精神分裂癥在全球非致命疾病負(fù)擔(dān)排名中位列第七。精神分裂癥多起病于青壯年,廣泛損害患者的知覺、思維、情感和行為等方面,其臨床癥狀主要可分為以幻覺妄想為主的陽性癥狀和以淡漠退縮為主的陰性癥狀。除此以外,認(rèn)知癥狀也是精神分裂癥患者的核心癥狀之一。精神分裂癥的病因至今未明,五羥色胺(5一HT)假說是關(guān)于該疾病病因?qū)W的重要假說之一。HTR3A和HTR3B在均位于染色體11q23上,在位置上非�？拷�,從功能上來看,當(dāng)二者組成復(fù)合體時(shí),會具有與內(nèi)源性HTR3相同的生物學(xué)活性。但文獻(xiàn)檢索目前尚沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于這兩個(gè)受體的基因多態(tài)性與中國漢族人群精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及臨床表型的相關(guān)研究。本研究將用病例對照研究的方法,探討HTR3A和HTR3B基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及臨床表型的關(guān)聯(lián)性。研究方法：本研究采用病例對照研究的方法,納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者作為病例組,招募符合入組標(biāo)準(zhǔn)的健康人群作為對照組。所有研究對象于入組后次日清晨6：30抽取空腹靜脈血5ml,經(jīng)3000轉(zhuǎn)10分鐘離心處理后,用3mlEP管將血清及血細(xì)胞分裝保存,置于-70℃冰箱保存待提取DNA。選取既往研究有意義,或根據(jù)NCBI的基因數(shù)據(jù)庫信息,選擇最小等位基因頻率(Minor Allele Frequency, MAF)大于10%的位于HTR3A、HTR3B位點(diǎn)共21個(gè),采用飛行-時(shí)間質(zhì)譜分析檢測法對所有研究對象的各個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行基因檢測。同時(shí),采用自制的一般資料調(diào)查表收集兩組研究對象的一般人口學(xué)資料。用PANSS量表(Positive and Negative Syndrome Scale)對病例組的陰性癥狀、陽性癥狀和疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評估,并用該量表的復(fù)合量表區(qū)分以陽性癥狀為主的精神分裂癥和以陰性癥狀為主的精神分裂癥。分用MATRICS共識認(rèn)知成套測驗(yàn)(MATRICS consensus cognitive battery, MCCB)對兩組研究對象的認(rèn)知狀況進(jìn)行評估。之后將基因檢測結(jié)果導(dǎo)入Plinkl.07軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,用卡方檢驗(yàn)對各SNP位點(diǎn)的Hardy-Weinberg平衡進(jìn)行檢驗(yàn)。等位基因頻率與精神分裂癥的關(guān)系用卡方分析,對發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測用邏輯回歸分析。采用SPSS20.0軟件包對一般資料及基因型與臨床資料的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,對年齡、性別等一般資料用t檢驗(yàn)或,檢驗(yàn),PANSS量表及MCCB各項(xiàng)得分在各位點(diǎn)不同基因型間的差異用單因素方差分析,各個(gè)位點(diǎn)純合A2A2基因型與攜帶有A1等位基因的基因型間的差異用t檢驗(yàn)。MCCB各項(xiàng)得分在病例組和正常對照組間的差異用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。結(jié)果：1.一般資料及樣本檢測：本研究最終納入精神分裂癥患者139例,正常對照組共納入101例,在年齡、受教育程度、性別方面與病例組相比無顯著性差異(p0.05)。對兩組研究對象的所有樣本的21個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn),結(jié)果顯示,兩組研究對象的抽樣均符合H-W平衡(p0.05),病例組p值為0.168-1,對照組p值為0.0513-1。所有位點(diǎn)的最小等位基因頻率均大于0.05(MAF0.05)。2.HTR3A基因多態(tài)性與精神分裂癥及其臨床亞型發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性：位于HTR3A的rs10789980、rs11604247、rs1176719的等位基因頻率在病例組和正常對照之間均存在顯著性差異(p=0.02,0.009,0.026),OR值分別為1.558、2.124、1.646,置信區(qū)間的下限(L95)分別為1.070、1.194、1.059,均大于1。分層比較結(jié)果發(fā)現(xiàn),位點(diǎn)rs10789980、rs11604247、rs1176719、rs10160548、rs1176713的等位基因頻在以陰性癥狀為主的精神分裂癥與對照組間的差異具有顯著性(p=0.001、0.003、0.019、0.014、0.010),危險(xiǎn)系數(shù)(OR值)分別為2.172、2.594、1.845、1.772、1.876,置信區(qū)間的下限(L95)分別為1.381、1.333、1.101、1.118、1.125,均大于1。3.HTR3B基因多態(tài)性與精神分裂癥及其臨床亞型發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性：位于HTR3B位點(diǎn)rs1176746、rs3782025、 rs1672717位點(diǎn)在病例組和對照組間的差異具有顯著性(p=0.031、0.049、0.046),OR值分別為0.656、0.683、0.682,置信區(qū)間的上限(U95)分別為0.963、0.999、0.993,均小于1。分層比較結(jié)果發(fā)現(xiàn),位點(diǎn)rs1176744、rs12795805的等位基因頻率在以陰性癥狀為主的精神分裂癥和對照組之間的差異具有顯著性(p=0.018、0.013),OR值分別為1.963、2.048,置信區(qū)間的下限(L95)分別為1.112、1.155,均大于1。4.連鎖不平衡和單倍型分析：本研究所選擇的HTR3A和HTR3B各SNP位點(diǎn)中多數(shù)位點(diǎn)存在一定的連鎖不平衡,共形成兩個(gè)板塊,Block 1和Block 2, Block 1包括9各位點(diǎn),分別是rs3758987、rs3831455、rs4938056、rs12421126、rs1176746、rs1176744、rs2276305、rs3782025和rs1672717。Block 2包括6各位點(diǎn),分別是rs1176722、rs2276302、rs1176719、rs10160548、rs1176713和rs1182457。其中Block2中GAAGCC單倍體型(χ2=8.600,p=0.003)和GAGGCC單倍體型(χ2=4.390,p=0.036)在病例組和對照組之間存在顯著性差異。在以陽性癥狀為主的精神分裂癥患者中,共形成三個(gè)板塊,Block 1包含11各位點(diǎn),分別是rs10789970、rs3758987、rs3831455、rs4938056、rs12421126、rs1176746、rs1176744、rs2276305和、rs3782025、rs1672717和rs12765805。B1ock 2包含5各位點(diǎn),分別是rs1062613、rs11604247、rs1176722、rs2276302和rs11176719。Block3包含3各位點(diǎn),分別是rs10160548、rs1176713和rs1182457。但所有的單倍體型在以陽性癥狀為主的精神分裂癥組和對照組之間均不存在顯著性差異在以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者中,共形成三個(gè)板塊,Block 1、Block 2和Block 3。Block 1包含兩個(gè)位點(diǎn),分別是rs10789970和rs3758987。Block 2中包含6個(gè)位點(diǎn),分別是rs12421126、rs1176746、rs176744、rs2276305、rs3782025和rs1672717。Block 3包含6個(gè)位點(diǎn),分別是rs1176722、rs2276302、rs1176719、rs10160548、rs1176713和口rs1182457。其中,Block 2的TCGGTT單倍型在以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者和對照組之間存在顯著性差異(x2=4.461,p=0.035)。B1ock 3中的GAGTTC單倍型在以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者和對照組之間存在顯著性差異(x2=6.876,p=0.009),GAAGCC單倍型在以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者和對照組間也存在顯著性差異(x2=14.456,p=0.0001)。5. HTR3A基因多態(tài)性與精神分裂癥臨床表型的相關(guān)性PANSS量表陰性癥狀得分在rs10789980的各基因型間存在顯著性差異(F=5.574,p=0.005),組間比較發(fā)現(xiàn), GG基因型陽性癥狀得分顯著低于AA基因型(p=0.025),而GG基因型的陰性癥狀得分均顯著高于AG基因型(p=0.004)和AA基因型(p=0.004)。AA基因型與攜帶G等位基因的基因型相比較時(shí),前者的PANSS量表陰性癥狀得分低于后者,差異具有顯著性(t=3.237,p=0.001)。MCCB各項(xiàng)測驗(yàn)的該位點(diǎn)的各基因型間均不存在顯著性差異。PANSS量表總分在位點(diǎn)rs1062613、rs1182457、rs1176722、rs2276302的各基因型間存在顯著性差異,但是當(dāng)將所有攜帶A1等位基因的基因型與純合的A2A2基因型相比較時(shí),這種差異不再具有顯著性(p0.05)。另外,位點(diǎn)rs1176719的AA基因型PANSS量表總分顯著高于AG基因型(p=0.05)。位點(diǎn)rs10160548的GG基因型PANSS量表總分顯著高于TG基因型(p=0.016),GG基因型陰性癥狀得分顯著高于TT基因型(p=0.033)。在認(rèn)知功能測驗(yàn)中,位點(diǎn)rs1062613、rs1176722、rs2276302、rs1182457純合A2A2型MCCB連線測驗(yàn)得分(p=0.009、0.021、0.008、0.032)及數(shù)字序列得分(p=0.001、0.004.0.004、0.014)均高于攜帶A1等位基因的基因型,差異具有顯著性。6.HTR3B基因多態(tài)性與精神分裂癥臨床表型的相關(guān)性PANSS量表陰性癥狀得分在位點(diǎn)rs1176744(F=3.950,p=0.022)和rs3758987(F=3.881,p=0.023)各基因型間存在顯著性差異。組間比較發(fā)現(xiàn),rs1176744、rs3758987和rs12795805三個(gè)位點(diǎn)A,A2基因型的陰性癥狀得分均顯著高于A2A2基因型(p=0.006,0.007,0.018)。位點(diǎn)rs1176744、rs3758987、rs12795805純合A2A2基因型PANSS量表陰性癥狀得分低于攜帶A1等位基因的基因型,差異具有顯著性(p=0.007、0.011、0.021)。MCCB各項(xiàng)測驗(yàn)得分在HTR3B各位點(diǎn)的基因型間均不存在顯著性差異(p0.05)。結(jié)論：1.位于HTR3A的rs10789980、rs11604247、rs1176719的基因多態(tài)性可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。Rs10789980、rs11604247、rs1176719、rs10160548、rs1176713的基因多態(tài)性可能與以陰性癥狀為主的精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。2.位于HTR3A的rs10789980的基因多態(tài)性可能同時(shí)參與了精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀的發(fā)生,但影響作用不相同。位點(diǎn)rs10160548、rs2276302、rs1062613、rs1182457、rs1176722的基因多態(tài)性可能與精神分裂癥疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。位點(diǎn)rs10160548的基因多態(tài)性可能參與了精神分裂癥患者陰性癥狀的發(fā)生。位點(diǎn)rs1062613的基因多態(tài)性可能參與了精神分裂癥患者陽性癥狀的發(fā)生。3.位于HTR3A的位點(diǎn)rs10160548、rs1062613、rs1176722、rs2276302、rs1182457、rs1176719、rs11604247的基因多態(tài)性可能與精神分裂癥患者的學(xué)習(xí)能力、工作記憶、推理和問題解決能力以及社會認(rèn)知等認(rèn)知功能的受損有關(guān)。4.位于HTR3B位點(diǎn)rs1176746、rs3782025、rsl672717的基因多態(tài)性可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。Rs1176744、rs127958056的基因多態(tài)性可能與以陰性癥狀為主的精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。5.位于HTR3B的位點(diǎn)rs3758987、rs1176744、rs12795805的基因多態(tài)性可能參與了精神分裂的陰性癥狀產(chǎn)生。6.HTR3B基因多態(tài)性可能與精神分裂癥患者認(rèn)知功能無關(guān)。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.3

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1579331