本文選題：β淀粉樣蛋白　切入點(diǎn)：自噬　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年癡呆的主要類型,是一種進(jìn)行性發(fā)展的慢性致死性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,隨著社會(huì)老齡化的日益嚴(yán)重,已經(jīng)成為威脅人類健康的第四大殺手,其早診斷、早預(yù)防、早治療是目前全社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。β淀粉樣蛋白(β-Amyloid,Aβ)可能是各種原因誘發(fā)AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素,Aβ42與Aβ40是體內(nèi)長(zhǎng)鏈β淀粉樣蛋白的主要成分,Aβ42較Aβ40疏水性強(qiáng),有極高的神經(jīng)毒性及自我聚集活性,形成不可溶的Aβ纖維體導(dǎo)致老年斑的形成,引起神經(jīng)元突觸的腫脹,功能喪失,最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙致細(xì)胞死亡。目前認(rèn)為,可溶性Aβ寡聚體是產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用的重要來(lái)源,比纖維狀A(yù)β毒性更強(qiáng)。但體內(nèi)可溶性Aβ很難獲得,創(chuàng)造其在體內(nèi)的聚集環(huán)境很難實(shí)現(xiàn),但體外分析其變化的動(dòng)態(tài)特征可以實(shí)現(xiàn)。自噬是清除異常沉積的β淀粉樣蛋白的主要途徑,其在阿爾茨海默病疾病的不同時(shí)期擔(dān)任了不同的角色。早老素1(Preselin1,PS1)為調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白生成的關(guān)鍵酶γ分泌酶的主要成分,是溶酶體酸化的關(guān)鍵蛋白。目前的研究結(jié)果表明β淀粉樣蛋白、PS1及自噬在阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所起的作用不盡相同,可能相互影響,機(jī)制尚不完全清楚。本研究應(yīng)用可溶性的Aβ寡聚體誘導(dǎo)PC12細(xì)胞制備AD的細(xì)胞模型,體外分析Aβ42動(dòng)態(tài)變化時(shí)PC12細(xì)胞凋亡的發(fā)生,PS1、自噬相關(guān)蛋白Beclin1、p62的變化及相互關(guān)系,可能干預(yù)的靶點(diǎn)進(jìn)行了研究,得出以下結(jié)論:(1)Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬與Aβ混合物Aβ42/Aβ40的比值顯著相關(guān),呈劑量依賴性,可以作為AD早期階段的研究指標(biāo);(2)在一定的濃度范圍內(nèi),Aβ42誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的同時(shí)不增加細(xì)胞毒性,不增加細(xì)胞凋亡,為干預(yù)AD發(fā)生發(fā)展的最佳階段;(3)Aβ42誘導(dǎo)Aβ蛋白的異常沉積與PS1的表達(dá)量無(wú)關(guān),與其結(jié)構(gòu)及功能異常相關(guān);(4)Aβ42誘導(dǎo)自噬的激活PS1介導(dǎo)的自噬溶酶體清除障礙有關(guān),可以成為AD早期治療的靶點(diǎn)。
[Abstract]:Alzheimer's disease (AD) is a major type of Alzheimer's disease. It is a progressive, chronic and fatal neurodegenerative disease. With the aging of society, it has become a major killer of human health. Its early diagnosis, early prevention, Early treatment is the focus of the whole society. 尾 -amyloid protein (尾 -Amyloido A 尾) may be the key factor to induce the formation and development of AD. A 尾 42 and A 尾 40 are the main components of amyloid amyloid protein, A 尾 42 is stronger than A 尾 40 in hydrophobicity. It has extremely high neurotoxicity and self-aggregation activity, and the formation of insoluble A 尾 -fiber body leads to the formation of senile plaques, the swelling of synapses, the loss of function of neurons, and the eventual death of cells due to neuronal dysfunction. Soluble A 尾 oligomers are an important source of neurotoxic effects, and are more toxic than fibrous A 尾, but soluble A 尾 in vivo is difficult to obtain and to create an accumulation environment in the body. But in vitro analysis of its dynamic characteristics can be realized. Autophagy is the main way to clear the abnormal deposition of 尾 -amyloid protein. It plays different roles in different stages of Alzheimer's disease. Preselin 1PS1 is the main component of the key enzyme 緯 -secretory enzyme regulating the production of 尾 -amyloid protein (尾 -amyloid). It is the key protein of lysosomal acidification. The current research results show that 尾 -amyloid PS1 and autophagy play different roles in the development of Alzheimer's disease, and may interact with each other. The mechanism is not completely clear. In this study, PC12 cells were induced by soluble A 尾 oligodeoxynucleotides (A 尾 -oligodeoxynucleotides). In vitro, the changes of apoptosis of PC12 cells and the changes of autophagy associated protein Beclin1p62 were analyzed in vitro. The possible targets of intervention were studied. It was concluded that the ratio of A 尾 42 / A 尾 40 to A 尾 4 2 / A 尾 40 was significantly correlated with the ratio of A 尾 42 / A 尾 40 in a dose-dependent manner. It can be used as an early stage study index of AD. It can be used to induce autophagy without increasing cytotoxicity and apoptosis in certain concentration range of A 尾 42. In order to interfere with the optimal stage of AD occurrence and development, the abnormal deposition of A 尾 protein induced by A 尾 42 was not related to the expression of PS1, but related to the dysfunction of lysosomal clearance mediated by PS1 induced autophagy activated by PS1. It can be a target for early treatment of AD.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：1563221