發(fā)布時(shí)間：2018-02-27 19:24

  本文關(guān)鍵詞： 奧氮平 氯氮平 利培酮 青春期 條件回避反應(yīng)　出處：《西南大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：青春期是多種嚴(yán)重精神障礙的癥狀開始出現(xiàn)的時(shí)期。在臨床實(shí)踐中,主要使用抗精神病藥物來治療精神疾病。由于近幾十年來在兒童和青少年的治療中,抗精神病藥物的使用出現(xiàn)了急劇增加,并且多數(shù)使用的是非典型抗精神病藥物。因此,考察非典型抗精神病藥物治療對(duì)青春期患者心理行為功能和藥物敏感性的短期和長(zhǎng)期影響具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。和其它許多精神藥品一樣,重復(fù)使用抗精神病藥物通常會(huì)引發(fā)多種臨床相關(guān)的行為敏化或耐受作用。并且成年動(dòng)物中的抗精神病藥敏化和耐受現(xiàn)象也是新近才被驗(yàn)證的。研究者們使用對(duì)抗精神病功效具有高預(yù)測(cè)效度的嚙齒類動(dòng)物模型——條件回避反應(yīng)模型進(jìn)行測(cè)試,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在成年大鼠中重復(fù)注射非典型抗精神病藥可以在藥物激發(fā)測(cè)試中引起兩種不同的行為反應(yīng)模式(比如奧氮平敏化和氯氮平耐受)。在這個(gè)模型中一個(gè)藥物對(duì)于條件回避行為的選擇性抑制代表了該藥物的抗精神病作用,并且已有研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥抑制條件回避行為的能力與其臨床功效密切相關(guān)�；谶@些發(fā)現(xiàn),本論文提出了三大研究問題:(1)青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥對(duì)大鼠藥物敏感性及心理功能有怎樣的短期影響;(2)青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥對(duì)大鼠藥物敏感性及心理功能有怎樣的長(zhǎng)期影響;(3)青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥引起的長(zhǎng)期作用的特點(diǎn)。研究一包含了兩個(gè)實(shí)驗(yàn),我們考察在條件回避反應(yīng)模型中給青春期大鼠重復(fù)用藥,是否可以產(chǎn)生和先前在成年大鼠中發(fā)現(xiàn)的一致結(jié)果,即奧氮平的敏化和氯氮平的耐受現(xiàn)象。首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期SD(Sprague-Dawley)大鼠(日齡為43-47天)連續(xù)五天重復(fù)注射奧氮平(1.0或者2.0毫克/千克劑量,皮下注射)或者氯氮平(10或者20毫克/千克劑量,皮下注射)并測(cè)試。隨后在日齡約為50天時(shí)給青春期大鼠分別注射更低劑量的奧氮平(0.5毫克/千克,皮下)或者氯氮平(5.0毫克/千克,皮下)進(jìn)行藥物激發(fā)測(cè)試,以評(píng)估奧氮平敏感化或氯氮平耐受性的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在0.5毫克/千克奧氮平激發(fā)測(cè)試時(shí),先前注射過奧氮平的大鼠比起先前經(jīng)歷對(duì)照條件的大鼠,對(duì)于條件回避行為產(chǎn)生了更強(qiáng)的抑制效果,意味著敏化現(xiàn)象的出現(xiàn)。然而在5.0毫克/千克氯氮平激發(fā)測(cè)試時(shí),先前注射過氯氮平的大鼠比起先前經(jīng)歷對(duì)照條件的大鼠,對(duì)于條件回避行為產(chǎn)生了更弱的抑制效果,意味著出現(xiàn)了耐受現(xiàn)象。青春期大鼠的22千赫茲超聲波發(fā)聲并沒有受到先前青春期重復(fù)給藥的影響。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示我們,青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥物能夠引起其短期內(nèi)的抗精神病作用改變。在研究二中,我們?cè)跅l件回避反應(yīng)模型中使用了一個(gè)稍作修改的范式,目的是考察青春期中誘導(dǎo)的奧氮平敏感化和氯氮平耐受性現(xiàn)象可以在多大程度上持續(xù)至成年。首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期sd大鼠(日齡為43-47天)連續(xù)五天重復(fù)注射非典型抗精神病藥物并測(cè)試,具體的藥物劑量和給藥方式與研究一相同。隨后在動(dòng)物發(fā)育至成熟到成年后(日齡為76和92天),給它們分別注射較低劑量的奧氮平(0.5毫克/千克,皮下)或者氯氮平(5.0毫克/千克,皮下)進(jìn)行藥物激發(fā)測(cè)試,以評(píng)估奧氮平敏感化或氯氮平耐受性的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在0.5毫克/千克奧氮平激發(fā)測(cè)試時(shí),成年后的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上(日齡76和92天)均可檢測(cè)到奧氮平的敏化作用。與這一結(jié)果形成對(duì)比,在5.0毫克/千克氯氮平激發(fā)測(cè)試時(shí),僅在日齡76天的試次間穿梭反應(yīng)指標(biāo)上檢測(cè)到了氯氮平的耐受作用。成年大鼠的22千赫茲超聲波發(fā)聲和前脈沖抑制水平均沒有受到青春期藥物處理的影響。這些發(fā)現(xiàn)給我們提供了直接證據(jù),表明青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥物能夠引起其特定于抗精神病作用的長(zhǎng)期改變。在研究三中,我們考察了青春期內(nèi)的短時(shí)利培酮處理是如何影響動(dòng)物成年后對(duì)利培酮、奧氮平和氯氮平的反應(yīng)的。在實(shí)驗(yàn)五中,首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期sd大鼠(日齡為40-44天)連續(xù)五天重復(fù)注射利培酮(0.5或者1.0毫克/千克劑量,皮下)并測(cè)試。當(dāng)動(dòng)物成年后(約為日齡80天),給它們?nèi)孔⑸涓蛣┝康睦嗤?0.3毫克/千克,皮下)進(jìn)行藥物激發(fā)測(cè)試,目的是評(píng)估它們對(duì)利培酮再暴露的敏感性變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在0.3毫克/千克利培酮激發(fā)測(cè)試時(shí),先前注射過利培酮的大鼠比起先前經(jīng)歷對(duì)照條件的大鼠,表現(xiàn)出更少的回避反應(yīng)次數(shù)(更強(qiáng)的抑制效果),即敏化現(xiàn)象的出現(xiàn)�；诶嗤梢砸饘�(duì)自身的長(zhǎng)期行為敏感性增強(qiáng)這一發(fā)現(xiàn),我們?cè)趯?shí)驗(yàn)六中關(guān)注抗精神病藥敏感性變化在不同種類藥物中的遷移效應(yīng),考察青春期內(nèi)的短時(shí)利培酮處理對(duì)成年個(gè)體換藥后的藥物敏感性的影響,實(shí)驗(yàn)中具體更換藥物至奧氮平和氯氮平。實(shí)驗(yàn)六中,首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期sd大鼠(日齡為40-44天)連續(xù)五天重復(fù)注射利培酮(1.0毫克/千克劑量,皮下)或者無菌水(皮下)并測(cè)試。當(dāng)動(dòng)物成年后(日齡80-84天),給它們轉(zhuǎn)換成奧氮平(0.5毫克/千克劑量,皮下)、氯氮平(5.0毫克/千克劑量,皮下)或者對(duì)照處理?xiàng)l件并連續(xù)測(cè)試5天。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在0.5毫克/千克奧氮平激發(fā)測(cè)試時(shí),先前注射過利培酮的成年大鼠比起先前經(jīng)歷對(duì)照條件的成年大鼠,表現(xiàn)出對(duì)于條件回避行為顯著增強(qiáng)的抑制效果,意味著利培酮誘導(dǎo)了個(gè)體對(duì)奧氮平的行為敏感性增強(qiáng)。與這一結(jié)果形成對(duì)比,在5.0毫克/千克氯氮平激發(fā)測(cè)試時(shí),先前注射過利培酮的成年大鼠比起先前經(jīng)歷對(duì)照條件的成年大鼠,表現(xiàn)出顯著多的條件回避行為(更弱的抑制效果),意味著利培酮誘導(dǎo)了個(gè)體對(duì)氯氮平的行為敏感性減弱。研究三的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中在個(gè)體成年期,無論是前脈沖抑制水平和/或恐懼誘導(dǎo)的22千赫茲超聲波發(fā)聲指標(biāo),經(jīng)檢測(cè)均未受到青春期利培酮處理的影響而改變。這些發(fā)現(xiàn)提示,青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥物引起的長(zhǎng)期行為敏感性的改變現(xiàn)象,具有潛在普適性,并且這種改變可以從一種藥物傳遞給另一種藥物。綜上所述,所有這些發(fā)現(xiàn)提示,青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥可以引起藥物抗精神病效應(yīng)的短期和長(zhǎng)期改變,尤其是這種長(zhǎng)期的改變可以跨越大腦成熟的過程而從青春期持續(xù)到成年期。此外,這種行為敏感性的長(zhǎng)期改變?cè)诜堑湫涂咕癫∷幬镏惺且粋�(gè)普遍存在的現(xiàn)象。同時(shí)也提示今后的臨床實(shí)踐工作應(yīng)更謹(jǐn)慎地對(duì)待長(zhǎng)期精神疾病患者并監(jiān)控其藥物史。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.94

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